Изучение терапевтической активности двух ксантонов
на линии ксенотрансплантированных мышей с хроническим лимфолейкозом человека

Séverine Loisel, Karine Le Ster, Michèle Meyer
Опубликовано: J Hematol Oncol. 2010; 3:49.

Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) характеризуется клональной экспансией CD5+ В-лимфоцитов и накоплением в крови неизмененных лимфоцитов с дефектной программой апоптоза. Найдены растительные производные, которые in vitro либо подавляют рост лейкозных клеток, либо индуцируют апоптоз или оказывают оба эффекта. Показано, что allanxanthone С и macluraxanthone, два ксантана, полученные из дерева Guttiferae, in vitro проявляют антипролиферативную и проапоптотическую активность в отношение лейкозных клеток при ХЛЛ и В-клеточных лимфомах, но их клиническое применение было затруднено из-за отсутствия исследований на животных моделях с ХЛЛ.

Механизм действия allanxanthone C опосредован активацией каспаз, вероятно, через ингибирующее воздействие на циркуляцию NO; macluraxanthone подавляет солидный рост опухолевых клеток, кроме того, он способен запускать митохондриальный апоптоз в клетках ХЛЛ.

Терапевтическая эффективность двух ксантонов исследовалась на линии ксенотрансплантированных мышей с ХЛЛ человека. Для этого мышам линии SCID прививали CD5-трансфецированные В-клетки ХЛЛ (JOK-1 клетки). Сначала были установлены ксантоны, активные в отношении JOK-1/5.3 клеток, использовавшихся для прививки мышам. Лечение проводилось либо allanxanthone C, либо macluraxanthone в течение 18 ч, что привело к зависимому от концентрации препарата ингибированию роста клеток с пиками на 40% и 70% в 40 мкМ (оценка по поглощению 3H-тимидина). Оба соединения аккумулировались в G0/G1 фазе клеточного цикла по сравнению с необработанными клетками (P<0,05) и снижали долю клеток в S и G2/M фазах (оценка по включению пропидия йодида методом проточной цитометрии и мультицикловой AV программы). Проапоптотическое действие allanxanthone С и macluraxanthone было также проверено на JOK-1/5.3 клетках, простимулированных фосфатидилсерином, хотя эти клетки оказались менее чувствительны, чем первичные клетки ХЛЛ.

Далее рандомизированным группам мышей линии SCID CB-17 прививали 107 JOK-1/5.3 клеток (0 день). Ксенотрансплантированным мышам лечение проводилось с 3 по 7 дни в виде ежедневных инъекций либо allanxanthone C, либо macluraxanthone (5 мг/кг) или растворителя – в группе контроля. Средняя продолжительность жизни для allanxanthone С и macluraxanthone составила 25,6±0,6 дней и 26,0±1,7 дней соответственно, против 20,2±0,8 дней для группы контроля. Увеличение выживаемости (27% и 29% соответственно) были значимыми по сравнению с группой контроля со значениями P 0,0006 для группы allanxanthone С и 0,0141 – для группы macluraxanthone. Существенной разницы между двумя группами ксантонов не обнаружено (P=0,83). Эти результаты показывают, что применение allanxanthone С и macluraxanthone у ксентотрансплантированных мышей увеличивает продолжительность их жизни.

Для оценки токсичности ксантонов двум группам из 5 мышей, не привитым JOK-1/5.3 клетками, вводился либо allanxanthone C, либо macluraxanthone по тому же протоколу. В обеих группах животных летальных исходов не наступало, что свидетельствует об отсутствии токсичности ксантонов при лечении используемыми протоколами.

Подготовил Д.А. Дегтерёв,