Прогресс при лимфоме мантийной зоны

Progress in Mantle-Cell Lymphoma

Peter Martin, Morton Coleman, John P. Leonard
Center for Lymphoma and Myeloma, Division of Hematology and Medical Oncology; and Department of Medicine, Weill Cornell Medical College and NewYork-Presbyterian Hospital, New York, NY.
Опубликовано: Journal of Clinical Oncology, Vol.27, No.4 (February 1), 2009: pp.481-483.

Мантийноклеточная лимфома (МКЛ) определяется в пересмотренной европейско-американской классификации лимфоидных опухолей (1994 г.) как специфическое заболевание, что было описано несколькими научными группами в своих клинических работах [1-6]. Исследователи обнаружили, что MКЛ имеет характеристики злокачественного заболевания, поскольку не поддается терапии, как индолентные лимфомы, и часто быстро прогрессирует, подобно агрессивным лимфомам. Медиана общей выживаемости (OВ), указывавшаяся в ранних работах, была в диапазоне 2-4 лет, что побудило несколько групп исследователей предложить новые терапевтические подходы с целью улучшения результатов лечения.

Общей является стратегия интенсивной терапии МКЛ. В нескольких ранних работах описаны одноцентровые исследования высокодозной химиотерапии и аутологичной трансплантации стволовых клеток (АТСК) [7-15]. В целом количество пациентов небольшое и со значительно различающейся медианой ОВ, от 3-х лет в 24% случаев [10] до 4-х лет в 80% случаев [14]. С 2000 г. во II фазе многочисленных исследований, использующих АТСК при первой или повторной ремиссиях, сообщалось, что показатели безрецидивной выживаемости (БВ) и ОВ благоприятны и сравнимы с показателями исторической когорты (historical cohorts) [16-28]. Dreyling, и совт. [29] провели важное рандомизированное исследование, которое продемонстрировало, что после начальной химиотерапии циклофосфаном, винкристином, доксирубицином и преднизолоном (СНОР) пациентам MКЛ, которые были рандомизированы для проведения АТСК, а не терапии интерфероном, имели значительное увеличение БВ, но не ОВ. Различные интерпретации этих и других данных склонили многих исследователей в сторону применения АТСК, несмотря на все еще недоказанное воздействие на выживаемость этого метода.

Одновременно, Romaguera и соавт. [30] из онкологического центра M.D. Anderson Техасского университета (Хьюстон, Техас) опубликовали результаты II фазы одноцентрового исследования ритуксимаба в комбинации с различными циклами полихимиотерапии циклофосфан/ винкристин/доксирубицин/дексметазон и метотрексат/цитарабин. Частота ответа на терапию составила 97%, при 82%-ной 3-летней медиане ОВ. Эти данные поддержали идею, что интенсивные подходы к лечению могут улучшить отдаленные результаты. После этого другими исследователями были опубликованы варианты режимов, некоторые из которых включали АТСК с обнадеживающими результатами [31-33]. Это спорно, поскольку на результаты этих исследований влияли особенности пациентов (молодых и более здоровых), которые становились кандидатами для такого метода [34]. В недавнем многоцентровом исследовании юго-западной онкологической группы, терапия ритуксимабом в комбинации с различными циклами полихимиотерапии циклофосфан/винкристин/доксирубицин/дексметазон и метотрексат/цитарабин, была досрочно прекращена почти у половины пациентов из-за ее токсичности [35].

Цель любого лечения состоит в том, чтобы оно, если это возможно, увеличило продолжительность жизни, если излечение невозможно, то улучшило бы качество жизни. Как агрессивные методы лечения вписываются в эту формулу по отношению к МКЛ? Спорным является исключение, сделанное для аллогенной трансплантации стволовых клеток, поскольку существует мало доказательств, что излечение может быть достигнуто у большинства пациентов с MКЛ. Поэтому, ключевой вопрос – может ли медиана ОВ быть увеличена выбором определенной терапии. Вторая, но важная проблема – является ли хорошая БВ отчетливо достижимой при использовании более интенсивной терапии, существенной для улучшения качества жизни. А точнее, выгодно ли находиться в ремиссии дольше при все нарастающей токсичности от более агрессивного метода лечения? В настоящее время это кажется очень индивидуальной проблемой, решение которой отталкивается от темпа течения болезни, связанного с МКЛ симптомов, возможных рисков лечения, возраста, сопутствующих заболеваний, функционального состояния и предпочтений самого пациента. В ближайшее время, приближаясь к решению на основе доказательных методов, выбор терапевтического подхода для пациента МКЛ останется трудной задачей, требующей значительного обсуждения и рассмотрения.

В отношении этой проблемы в журнале «Клиническая онкология» Hermann и соавт. [36] были приведены данные жизненно важные для результатов терапии пациентов МКЛ. Исследователи сравнили результаты 134 пациентов МКЛ из двух работ Кильской исследовательской группы по изучению лимфомы с 1975 г. по 1986 г. (первая когорта) с 202 пациентами МКЛ, оцененных в двух работах Немецкой группы по изучению лимфомы, выполненных с 1996 г. (вторая когорта). Хотя рандомизированное сравнение не проводилось, медиана ОВ в последней когорте пациентов была почти вдвое больше (от 2.7 до 4.8 лет). Схожие наблюдения были сделаны и в отношении фолликулярной лимфомы [37,38]. В обоих случаях работа представляет интерес, для того чтобы постулировать, какие изменения ответственны в отношении такого значительного и очевидного улучшения. Пациенты из второй когорты в течение исследования получили антрациклин или антрациклин-содержащую химиотерапию, приблизительно одна треть получила ритуксимаб и небольшому числу (меньше 7%) была проведена АТСК в первой ремиссии. Данные рандомизированных исследований, однако, не подтверждают гипотезу, что любая из этих комбинаций продлевает медиану ОВ [39]. Активная заместительная терапия, возможно, оказала небольшое, но значимое воздействие.

Полагают, что самые большие успехи в результатах терапии MКЛ достигаются благодаря улучшению терапии второй, третьей и четвертой линий. Эта гипотеза позитивна в силу того, что она предполагает, что, хотя пациенты МКЛ не вылечиваются, можно лучше контролировать заболевание в течение долгого времени, даже после его рецидива. Могут ли результаты, полученные Herman и соавт., быть полностью применимы или они могут улучшить понимание, в каком направление должно быть рассмотрено решение проблемы. Улучшение методов диагностики, вероятно, изменило характеристики популяции пациентов с течением времени. Кроме того, может быть, со временем изменился момент начала терапии (включение в исследование после периода наблюдения и отложенное проведение первого курса терапии тогда против немедленного включения в исследование и начала терапии сразу после постановки диагноза сейчас). Поскольку авторы указывают на то, что «выбор пациентов осуществляется с большими предосторожностями на основании исторических сравнений». Используя тщательную статистическую методологию, исследователи попытались идентифицировать и исправить отклонение в максимально возможной степени. Действительно, есть положительные данные, что, вероятно, результаты лечения пациентов MКЛ со временем улучшаются. Важно, хотя оценка 5-летнего периода выживаемости все еще оставляет значительное пространство для ее доработки, что Hermann и соавт. [36] создали современную точку отсчета, которую будущие исследования должны будут превзойти.

Что мы должны сделать, чтобы продолжить успешное изучение МКЛ? Необходимо следующее:

• Улучшать понимание гетерогенности MКЛ. Клинический случай показал, что MКЛ является весьма изменчивой в своем клиническом течении. Некоторые пациенты имеют индолентное течение заболевания, которое может наблюдаться в течение многих месяцев и лет в отсутствие необходимости терапии [40]. Большинство пациентов нуждается в лечении сразу после установки диагноза, и у многих заболевание имеет агрессивное течение, часто с быстрой прогрессией. Разработаны молекулярные и клинические прогностические показатели, но до настоящего времени они не используются для выбора терапии. Дальнейшие усилия и крупные проспективные исследования должны быть направлены на выбор методов лечения, основанных на характеристиках болезни и индивидуальных особенностях пациентов.
• Развивать новые методы лечения, предназначающиеся для соответствующих биологических механизмов. Множество новых лекарственных средств используются в клинической практике, включая бортезомиб – первое лекарственное средство, специфичное для этого подтипа лимфомы. Ритуксимаб оказал незначительное влияние на МКЛ, а другие недавно полученные средства, направленные на лечение лимфомы, включая бендамузин, ингибиторы mTOR и леналидомид, имеют очевидную активность при монотерапии. Поскольку понимание патогенеза MКЛ продолжает развиваться, дополнительное привлечение новых средств, таких как ингибиторы клеточного цикла, должно быть приоритетным. Эффективное изучение комбинированных методов лечения на преклинических, а затем и клинических стадиях испытаний требуется для наибольшей отдачи.
• Интенсифицировать клинические испытания. Хотя II фазы исследований МКЛ играют жизненно важную роль, им придается излишнее внимание при определении стандартов лечения. Важно, что выбор терапии, в конечном счете, определяется III фазой испытания, которая, соответственно, является ведущей для оценки ОВ в большей степени, чем БВ. Больше пациентов и врачей должны участвовать в таких исследованиях. Кроме того, исследования качества жизни являются критически важными при этом заболевании, поскольку некоторые пациенты могут жить хорошо при наличии МКЛ, тогда как интенсивная и поддерживающая терапия связана со значительной токсичностью.
• Продолжать расширять кооперацию и сотрудничество. MКЛ – это редкая болезнь, и одиночные центры и даже совместные группы ограничены в количестве случаев MКЛ, которые могут быть накоплены для клинических и коррелятивных исследований. Адекватно запущенные исследования требуют большого количества пациентов и получают пользу от включения переводных исследований, обеспечивающих разнообразие экспертных оценок. Европейская сеть MКЛ – образец международной кооперативной группы, которая своими совместными усилиями сделала значительное продвижение в данной области. Лидерство продемонстрировано Andrew Madoff и Фондом исследования лимфомы, основавшим консорциум «Мантийноклеточная лимфома», который является замечательным вкладом. Консорциумом было направлено более 20 миллионов долларов специально для переводных исследований МКЛ, улучшения образования и проведения совместных программ в данной области. Такие инициативы служат развитию интерактивного взаимодействия среди исследователей и способствуют созданию новых подходов к пониманию и лечению болезни.

По крайней мере в ближайшей перспективе индивидуальная терапия пациентов МКЛ будет обсуждаться. Отбор пациентов на основании доступных данных и его ограничения понадобятся, чтобы разработать стратегию для каждого пациента, что требует вдумчивого рассмотрения. Клинические испытания должны быть приоритетом, когда рассматривается возможная терапия. Работы, подобные Hermann и соавт. [36], особенно важны, потому что они выдвигают на первый план исследовательские усилия на поиски различий и улучшение терапии пациентов МКЛ. Сотрудничество среди врачей, исследователей и пациентов позволит улучшать результаты и вклад каждого участника в то, чтобы увеличение выживаемости стало реальностью.

Подготовил Д.А. Дегтерёв,

Литература:

1. Harris NL, Jaffe ES, Stein H: A revised European-American classification of lymphoid neoplasms: A proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood 84:1361-1392, 1994.
2. Norton AJ, Matthews J, Pappa V, et al: Mantle cell lymphoma: Natural history defined in a serially biopsied population over a 20-year period. Ann Oncol 6:249-256, 1995.
3. Teodorovic I, Pittaluga S, Kluin-Nelemans JC, et al: Efficacy of four different regimens in 64 mantle-cell lymphoma cases: Clinicopathologic comparison with 498 other non-Hodgkin's lymphoma subtypes-European Organization for the Research and Treatment of Cancer Lymphoma Cooperative Group. J Clin Oncol 13:2819-2826, 1995.
4. Fisher RI, Dahlberg S, Nathwani BN, et al: A clinical analysis of two indolent lymphoma entities: Mantle cell lymphoma and marginal zone lymphoma (including the mucosa-associated lymphoid tissue and monocytoid B-cell subcategories)-A Southwest Oncology Group study. Blood 85:1075-1082, 1995.
5. Zucca E, Roggero E, Pinotti G, et al: Patterns of survival in mantle cell lymphoma. Ann Oncol 6:257-262, 1995.
6. Argatoff LH, Connors JM, Klasa RJ, et al: Mantle cell lymphoma: A clinicopathologic study of 80 cases. Blood 89:2067-2078, 1997.
7. Blay J-Y, Sebban C, Surbiguet C, et al: High-dose chemotherapy with hematopoietic stem cell transplantation in patients with mantle cell or diffuse centrocytic non-Hodgkin's lymphomas: A single center experience on 18 patients. Bone Marrow Transplant 21:51-54, 1998.
8. Haas R, Brittinger G, Meusers P, et al: Myeloablative therapy with blood stem cell transplantation is effective in mantle cell lymphoma. Leukemia 10:1975-1979, 1996.
9. Stewart DA, Vose JM, Weisenburger DD, et al: The role of high-dose therapy and autologous hematopoietic stem cell transplantation for mantle cell lymphoma. Ann Oncol 6:263-266, 1995.
10. Ketterer N, Salles G, Espinouse D, et al: Intensive therapy with peripheral stem cell transplantation in 16 patients with mantle cell lymphoma. Ann Oncol 8:701-704, 1997.
11. Kröger N, Hoffknecht M, Dreger P, et al: Long-term disease-free survival of patients with advanced mantle-cell lymphoma following high-dose chemotherapy. Bone Marrow Transplant 21:55-57, 1998.
12. Freedman AS, Neuberg D, Gribben JG, et al: High-dose chemoradiotherapy and anti-B-cell monoclonal antibody-purged autologous bone marrow transplantation in mantle-cell lymphoma: No evidence for long-term remission. J Clin Oncol 16:13-18, 1998.
13. Jindra P, Koza V, Svojgrová M, et al: Frontline transplantation of autologous CD34+ selected blood cells for advanced mantle cell lymphoma: No evidence of long-term cure-A single centre experience. Bone Marrow Transplant 26:1138-1139, 2000.
14. Milpied N, Gaillard F, Moreau P, et al: High-dose therapy with stem cell transplantation for mantle cell lymphoma: Results and prognostic factors, a single center experience. Bone Marrow Transplant 22:645-650, 1998.
15. Vose JM, Bierman PJ, Weisenburger DD, et al: Autologous hematopoietic stem cell transplantation for mantle cell lymphoma. Biol Blood Marrow Transplant 6:640-645, 2000.
16. Dreger P, Martin S, Kuse R, et al: The impact of autologous stem cell transplantation on the prognosis of mantle cell lymphoma: A joint analysis of two prospective studies with 46 patients. Hematol J 1:87-94, 2000.
17. Josting A, Reiser M, Wickramanayake PD, et al: Dexa-BEAM: An effective regimen for cytoreduction prior to high-dose chemotherapy with autologous stem cell support for patients with relapsed/refractory mantle-cell lymphoma. Leuk Lymphoma 37:185-187, 2000.
18. Decaudin D, Brousse N, Brice P, et al: Efficacy of autologous stem cell transplantation in mantle cell lymphoma: A 3-year follow-up study. Bone Marrow Transplant 25:251-256, 2000.
19. Gianni AM, Magni M, Martelli M, et al: Long-term remission in mantle cell lymphoma following high-dose sequential chemotherapy and in vivo rituximab-purged stem cell autografting (R-HDS regimen). Blood 102:749-755, 2003.
20. Gopal AK, Rajendran JG, Petersdorf SH, et al: High-dose chemo-radioimmunotherapy with autologous stem cell support for relapsed mantle cell lymphoma. Blood 99:3158-3162, 2002.
21. Lefrère F, Delmer A, Levy V, et al: Sequential chemotherapy regimens followed by high-dose therapy with stem cell transplantation in mantle cell lymphoma: An update of a prospective study. Haematologica 89:1275-1276, 2004.
22. Mangel J, Leitch HA, Connors JM, et al: Intensive chemotherapy and autologous stem-cell transplantation plus rituximab is superior to conventional chemotherapy for newly diagnosed advanced stage mantle-cell lymphoma: A matched pair analysis. Ann Oncol 15:283-290, 2004.
23. de Guibert S, Jaccard A, Bernard M, et al: Rituximab and DHAP followed by intensive therapy with autologous stem-cell transplantation as first-line therapy for mantle cell lymphoma. Haematologica 91:425-426, 2006.
24. Dreger P, Rieger M, Seyfarth B, et al: Rituximab-augmented myeloablation for first-line autologous stem cell transplantation for mantle cell lymphoma: Effects on molecular response and clinical outcome. Haematologica 92:42-49, 2007.
25. Brugger W, Hirsch J, Grunebach F, et al: Rituximab consolidation after high-dose chemotherapy and autologous blood stem cell transplantation in follicular and mantle cell lymphoma: A prospective, multicenter phase II study. Ann Oncol 15:1691-1698, 2004.
26. Kasamon YL, Jones RJ, Diehl LF, et al: Outcomes of autologous and allogeneic blood or marrow transplantation for mantle cell lymphoma. Biol Blood Marrow Transplant 11:39-46, 2005.
27. Laudi N, Arora M, Burns L, et al: Efficacy of high-dose therapy and hematopoietic stem cell transplantation for mantle cell lymphoma. Am J Hematol 81:519-524, 2006.
28. Vandenberghe E, Ruiz de Elvira C, Loberiza FR, et al: Outcome of autologous transplantation for mantle cell lymphoma: A study by the European Blood and Bone Marrow Transplant and Autologous Blood and Marrow Transplant Registries. Br J Haematol 120:793-800, 2003.
29. Dreyling M, Lenz G, Hoster E, et al: Early consolidation by myeloablative radiochemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in first remission significantly prolongs progression-free survival in mantle-cell lymphoma: Results of a prospective randomized trial of the European MCL Network. Blood 105:2677-2684, 2005.
30. Romaguera JE, Fayad L, Rodriguez MA, et al: High rate of durable remissions after treatment of newly diagnosed aggressive mantle-cell lymphoma with rituximab plus hyper-CVAD alternating with rituximab plus high-dose methotrexate and cytarabine. J Clin Oncol 23:7013-7023, 2005.
31. Kahl BS, Longo WL, Eickhoff JC, et al: Maintenance rituximab following induction chemoimmunotherapy may prolong progression-free survival in mantle cell lymphoma: A pilot study from the Wisconsin Oncology Network. Ann Oncol 17:1418-1423, 2006.
32. Ritchie DS, Seymour JF, Grigg AP, et al: The hyper-CVAD–rituximab chemotherapy programme followed by high-dose busulfan, melphalan and autologous stem cell transplantation produces excellent event-free survival in patients with previously untreated mantle cell lymphoma. Ann Hematol 86:101-105, 2007.
33. Vose J, Loberiza F, Bierman P, et al: Mantle cell lymphoma (MCL): Induction therapy with HyperCVAD/High-dose methotrexate and cytarabine (M-C) (+/– rituximab) improves results of autologous stem cell transplant in first remission. J Clin Oncol 24:424s; 2006 (suppl) abstr 7511.
34. Martin P, Chadburn A, Christos P, et al: Intensive treatment strategies may not provide superior outcomes in mantle cell lymphoma: Overall survival exceeding 7 years with standard therapies. Ann Oncol 19:1327-1330, 2008.
35. Epner EM, Unger J, Miller T, et al: A multi center trial of hyperCVAD + Rituxan in patients with newly diagnosed mantle cell lymphoma. Am Soc Hematol Annual Meeting 10:387; 2007 abstr 387.
36. Hermann A, Hoster E, Zwingers T, et al: Improvement of overall survival in advanced stage mantle cell lymphoma. J Clin Oncol 27:511-518, 2009.
37. Swenson WT, Wooldridge JE, Lynch CF, et al: Improved survival of follicular lymphoma patients in the United States. J Clin Oncol 23:5019-5026, 2005.
38. Lister TA: Improved survival for patients with follicular lymphoma. J Clin Oncol 23:4830-4831, 2005.
39. Nickenig C, Dreyling M, Hoster E, et al: Combined cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, and prednisone (CHOP) improves response rates but not survival and has lower hematologic toxicity compared with combined mitoxantrone, chlorambucil, and prednisone (MCP) in follicular and mantle cell lymphomas. Cancer 107:1014-1022, 2006.
40. Martin P, Chadburn A, Christos P, et al: Initial observation without therapy in patients with asymptomatic, newly diagnosed mantle cell lymphoma. Ann Oncol 19:iv85-86, 2008.