Терапевтические варианты при рецидивирующей/резистентной диффузной В-крупноклеточной лимфоме: Часть 2. Новые терапевтические стратегии

Therapeutic Options in Relapsed or Refractory Diffuse Large B-cell Lymphoma: Part 2. Novel Therapeutic Strategies

Francisco J. Hernandez-Ilizaliturri, MD, Assistant Professor, Lymphoma/Myeloma Service
Myron S. Czuczman, MD, Chief, Lymphoma/Myeloma Service, Departments of Medicine and Immunology, Roswell Park Cancer Institute Buffalo, New York
Опубликовано: ONCOLOGY. Vol.23 No.7

Резюме

Пациенты с диффузной В-крупноклеточной лимфомой (DLBCL), которые не являются кандидатами для высокодозной химиотерапии, могут извлечь клиническую выгоду из увеличения числа режимов, объединяющих новые агенты с перспективной активностью и управляемой токсичностью. Авансы при биотехнологии привели к развитию и ратификации биомаркеров, используемых для классификации или стратификации риска у пациентов с DLBCL. Одновременно развиваются новые лекарственные агенты, предназначающиеся для клеточных путей, которые важны в инициировании, росте и прогрессии DLBCL. Эти агенты подвергаются клиническому тестированию, и ранние данные ободрительны. Этот обзор из двух частей суммирует варианты терапии для пациентов с рецидивирующей/резистентной DLBCL и подчеркивает появляющиеся терапевтические перспективы у пациентов.

Дополнение ритуксимаба к системной химиотерапии улучшило эффективность, выживаемость без прогрессирования и полную выживаемость пациентов с недавно диагностированной DLBCL по сравнению с одной только химиотерапией. Использование ритуксимаба изменяет биологию и клиническое поведение у пациентов с DLBCL, которые резистентны или рецидивируют после химиоиммунотерапии. Как отмечено в части 1 этой статьи, становится очевидно, что подмножество пациентов, рефрактерных или рецидивирующих после использования ритуксимаба, представляет отдельный клинический тип с более высокой степенью сопротивления химиотерапии по сравнению с пациентами DLBCL, получающими одну только химиотерапию.

Несколько новых препаратов исследуется у пациентов с рецидивирующей/резистентной DLBCL, и авторы выбрали для этого обзора некоторые из самых многообещающих препаратов, находящихся на ранней фазе I/II клинических испытаний. Каждый из них представляет новый класс препарата или пути при DLBCL: моноклональные антитела, включая препараты конъюгирования и радиоиммуноконъюгаты, иммуномодуляторы (леналидомид) и маленькие молекулы, предназначающиеся для клеточных путей (ингибиторы протеосом и гистон диэтилазы).

Моноклональные антитела, препараты конъюгирования и радиоиммуноконъюгаты

Авансы в молекулярной биотехнологии и иммунологии привели к развитию фантастических гуманизированных моноклональных антител с более длинными периодами полужизни и уменьшенной иммуногенностью [1]. Кроме того, усовершенствования проекта структуры антитела, крупномасштабного производства и развития устойчивых компоновщиков, используемых для препарата или конъюгирования радиоизотопа, привели к поколению новых и более мощных биологически активных агентов. Лучшее понимание биологии дифференцирования B-клетки и В-клеточной лимфомы приводит к идентификации новых целей для развития антител. Эти новые агенты активно изучаются предклинически и в большом количестве клинических испытаний.

Радиоиммуноконъюгаты

Деятельность антиопухолевых радиоиммуноконъюгатов была продемонстрирована у пациентов с индолентными лимфомами и, в меньшей степени, у пациентов с DLBCL. Главный барьер для использования радиоиммуноконъюгатов в терапии DLBCL – миелосупрессия, которая представляет существенный интерес у пациентов с быстрым ростом и симптоматической болезнью, требующей повторных встреч с химиотерапией. В результате радиоиммуноконъюгаты прежде всего использовались или как смягчающий выбор для очень невосприимчивых пациентов с DLBCL, или оценены в клинических испытаниях как часть программы трансплантации костного мозга, обусловливающего режим, чтобы заменить тотальное терапевтическое облучение [2-5].

⁹⁰Y-ibritumomab tiuxetan был оценен при паллиативной терапии у 104 пациентов с рецидивирующей/рефрактерной DLBCL. Пациенты, зарегистрированные в этом исследовании, были неподходящими для высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией стволовых клеток. Эффективность ⁹⁰Y-ibritumomab tiuxetan была выше у пациентов без предшествующего использования ритуксимаба (58%), чем у пациентов с ритуксимабом на ранних стадиях лечения лимфомы (19%) [2].

Несколько более ранних клинических испытаний оценили миелоаблативные дозы ¹³¹I-tositumomab, сопровождаемого аутологичной трансплантацией у пожилых пациентов с DLBCL или комбинацией ⁹⁰Y-ibritumomab tiuxetan или ¹³¹I-tositumomab при различных режимах кондиционирования для аутологичной или аллогенной трансплантации костного мозга. Дополнение или ⁹⁰Y-ibritumomab tiuxetan, или ¹³¹I-tositumomab к доступным в настоящее время режимам кондиционирования не приводило к дополнительной существенной токсичности, и полная безрецидивная выживаемость в 2 или 3 года составляла 74% и 93% для ⁹⁰Y-ibritumomab tiuxetan плюс CyVP16 и 39% и 55% для пациентов, получающих ¹³¹I-tositumomab плюс тотальной облучение, соответственно [3,5].

Результаты радиоиммуноконъюгатов многообещающие, однако токсичность вызывает необходимость оптимизировать использование этих новых агентов. Дальнейшие исследования необходимы, чтобы лучше определить их роль в лечении пациентов с DLBCL.

Dacetuzumab

Dacetuzumab – гуманизированное моноклональное антитело, которое предназначается для CD40, который экспрессируется в В-клетках как при гемобластозах, так и при других солидных опухолях. Лиганд CD40 (CD40L), также известный как CD154, является естественным лигандом CD40 и членом фактора некроза опухоли (TNF). Взаимодействие между CD40 и CD40L/CD154 играет существенную роль во взаимодействиях контакта между представляющими антиген клетками и T-клетками.

Напротив, роль CD40 и CD40L в раковых клетках остается не полностью определенной. Есть значительное свидетельство для предположения о том, что лиганд CD40 на опухолевых клетках CD154 или моноклональные антитела anti-CD40 приводят к ингибированию роста и апоптозу [6-9]. Однако противоположный эффект был продемонстрирован другими исследователями. Передача сигналов CD40 может быть антиапоптотическая или проапоптотическая на злокачественных В-клетках. В пробирке обработка CD40L B-клеток, относящихся к патологической линии, такой как хронический лимфоцитарный лейкоз, способствует выживанию опухолевой клетки. С другой стороны, есть линии B-лимфом, отвечающие на передачу сигналов CD40 и подвергающиеся быстрому блокированию роста и апоптозу. Образец экспрессии CD40 на широком диапазоне опухолей и роли CD40-CD40L in vivo / in vitro делает CD40 важной мишенью для иммунотерапии антителами. Преклинические исследования демонстрируют потенциальную антиопухолевую активность при множественной миеломе и других типах В-лимфом [10,11].

Первая фаза клинического испытания dacetuzumab при резистентных/рецидивирующих В-клеточных неходжкинских лимфомах должна была оценить безопасность, фармакокинетику и противоопухолевую активность [12]. Токсичность, о которой сообщают у первых 35 пациентах, зарегистрированных в этом исследовании, была прежде всего связана с инфузиями и имела 1 или 2 степень, включая усталость (31%), головную боль (26%), озноб (17%), лихорадку (17%), подъем уровня печеночных трансаминаз (11%) и гипотонию (11%).

Антиопухолевая активность: ответы были более очевидными у пациентов с DLBCL. По крайней мере, восемь пациентов с DLBCL закончили один цикл и получили до 3 мг/кг dacetuzumab. Эффективность в этой подгруппе пациентов составляла 37.5%, с одним пациентом, достигающим полной ремиссии, и двумя пациентами с частичной ремиссией [12].

Чтобы далее исследовать безопасность и эффективность dacetuzumab, исследователи провели мультицентровое исследование II фазы у пациентов с вновь рецидивирующей CD40+ DLBCL. Зарегистрированные пациенты получали предшествующие режимы с ритуксимабом или трансплантацию стволовых клеток [13]. Первый цикл dacetuzumab длился в течение 5 недель, и каждый пациент подвергся лечению согласно той же самой схеме с наращиванием дозы. Dacetuzumab был дан внутривенно 1 мг/кг в день +1 и затем возрастал до 2 мг/кг в день +4 и 4 мг/кг к дню +8. В последствии пациенты получили полную дозу dacetuzumab в дозе 8 мг/кг еженедельно. Пациенты, не продемонстрировавшие прогрессирования, далее продолжили лечение 28-дневными циклами dacetuzumab по 8 мг/кг/неделю до прогрессирования болезни или до получения 12 циклов.

Предварительные результаты этого исследования были представлены на годовом собрании американского Общества Гематологов и включали 46 пациентов, зарегистрированных в 10 различных центрах в США. Полная эффективность составила 10%, половина из них с CR и другая половина – с PR. Кроме того, у 24% остающихся пациентов была резистентность [13]. Сокращения размера опухоли были замечены у приблизительно одной трети пациентов. Dacetuzumab хорошо переносился, и профиль токсичности был подобен наблюдавшемуся в исследованиях I фазы [12,13].

Конъюгаты

Способности комплекса антитела антигена CD22 были исследованы в преклинических моделях и клинических испытаниях [14,15]. Inotuzumab ozogamicin (CMC-544) является антителом, составленным из гуманизированного антитела CD22, спрягаемого с calicheamicin, мощным цитостатиком. Противоопухолевая активность inotuzumab была продемонстрирована на преклинических моделях [14].

Fayad и соавторы провели фазу I клинического испытания inotuzumab в комбинации с ритуксимабом у пациентов с фолликулярной лимфомой и DLBCL. Исследование включало пациентов с рецидивирующими/резистентными В-клеточными лимфомами, которые прогрессировали после одной или двух линий терапии. Были исключены ритуксимаб-резистентные пациенты, определенные как те, кто спрогрессировал в течение 6 месяцев после первого цикла ритуксимаба. Пациенты получали ритуксимаб в стандартной дозе 375 мг/м² в день 1 каждые 28 дней и inotuzumab в день 2 в дозах 0.8 мг/м² (n=5), 1.3 мг/м² (n=3), и 1.8 мг/м² (n=7) до максимума в восемь циклов. Максимальная допускаемая доза inotuzumab была 1.8 мг/м²; дополнительные пациенты были зарегистрированы на этом уровне дозы. Во время предварительного анализа лечился 61 пациент, 30 из которых были оценены [15].

Токсичность была управляема, и самыми частыми являлись тромбоцитопения (41%), тошнота (38%), усталость (36%), повышение печеночных трансаминаз (26%) и нейтропения (25%). 3/4 степени гематологической токсичности были редки и произошли у 5% пациентов. Ответы на терапию, включая 6 CR, были замечены при всех уровнях дозы inotuzumab, и 6-месячная беспрогрессивная выживаемость у пациентов с DLBCL составляла 66% [15]. Эти данные поддерживают продолжающееся развитие inotuzumab ozogamicin в комбинации с ритуксимабом для лечения агрессивной НХЛ. Кроме того, радиомеченный anti-CD22 также имеет существенный противоопухолевый потенциал.

Маленькие таргетные молекулы сигнальных путей при рецидивирующей/резистентной DLBCL ингибиторы протеосом с бортезомибом

Открытие и функциональная характеристика ubiquitin-proteasome пути как главной системы для экстралисомальной деградации белка очертили важность для того, чтобы регулировать отборный и временный протеолизис ключевых регулирующих белков [16]. В течение прошлых лет исследователи обнаружили значительное количество белков, которые регулируют цикл клетки, апоптоз, быстрый рост клетки и дифференцирование, и все это подвергается обработке и функциональному ограничению, входя в ubiquitin-proteasome путь [17-21]. Несколько групп исследователей сообщили о данных, предполагающих, что отмена контроля ubiquitin-proteasome системы способствует патогенезу при некоторых опухолях (лимфома, глиома, карциномы легкого и толстого кишечника) [22-24].

До настоящего времени бортезомиб (Velcade) – первый и единственный ингибитор протеосом, одобренный американским FDA для лечения некоторых гематологических заболеваний. Однако второе поколение ингибиторов протеосом входит в стадию клинических испытаний [25]. Преклинические и клинические исследования продемонстрировали, что бортезомиб обладает существенной антиопухолевой активностью против различных типов лимфом и способен к усилению биологической деятельности других целевых методов лечения, таких как ритуксимаб или химиотерапевтические агенты [26-29].

Goy с соавторами оценили эффекты бортезомиба в группе из 40 пациентов с рецидивирующей/рефрактерной индолентной или агрессивной В-клеточной лимфомой. У половины пациентов была мантийная лимфома. Бортезомиб вводили в дозе 1.5 мг/м² два раза в неделю в течение 2 недель каждый 21 день, в общей сложности до шести циклов. Эффективность составила 50% (четыре CR, шесть PR) среди 20 пациентов с мантийной лимфомой. В меньшей степени ответы также наблюдались у пациентов с DLBCL [30]. Неблагоприятные события состояли из гипотонии 3 степени, нейтропении, тошноты и рвоты, тромбоцитопении 4 степени. Недавно законченное клиническое испытание оценило бортезомиб в комбинации с химиотерапией по схеме EPOCH (этопозид, преднизолон, винкристин, циклофосфамид, доксорубицин) и продемонстрировало антиопухолевую активность при DLBCL (личная коммуникация, W. Wilson, Национальный Институт Рака).

Ингибиторы гистон диацетилазы

В прошлое десятилетие мы получили лучшее понимание механизмов, которые управляют генной транскрипцией и ее отношениями с раком, включая лимфому. Гистон диацетилаза (HDAC) играет важную роль в генной экспрессии, и изменение функции/экспресиии HDAC может быть найдено во многих типах раковых образований. Кажется, что ингибиторы HDAC продвигают смерть лимфомной B-клетки через расположенные ниже эффекты ацетилирования и возможно через инактивацию BCL-6, прото-онкоген, вовлеченный в патогенез DLBCL [31,32].

Вориностат (Zolinza) является ингибитором HDAC, одобренным FDA для лечения Т-клеточных лимфом кожи. Этот препарат, как также показывали, вызвал запрещение клеточного цикла и апоптоз и продлил выживание в преклинических моделях В-клеточной лимфомы [31]. Кроме того, вориностат известен пониженной регуляцией экспресии Bcl-xl в В-клеточных лимфомах за счет синергизма с цитостатиками [33]. В испытании фазы I, оценивая максимальную допускаемую дозу вориностата в режиме монотерапии, была отмечена эффективность при DLBCL [34]. Исследование фазы II при индолентных рецидивирующих/резистентных НХЛ продемонстрировало 29%-ную эффективность в группе из 35 пациентов (при этом пациенты с лимфомой мантии (n=9) на терапию не ответили) [35].

Crump и другие сообщили о результатах фазы II клинического испытания, оценивая эффективность и безопасность вориностата у пациентов с DLBCL. Исследование зарегистрировало 18 пациентов с рецидивирующей/резистентной DLBCL, которые получили не менее двух предыдущих линий терапии, включая ритуксимаб, из них у 6 ранее была проведена высокодозная терапия с аутологичной трансплантацией. Пациенты получали пероральный вориностат по 300 мг в течение 14 дней каждый 21 день до прогрессирования заболевания. Хотя вориностат хорошо переносился, только ограниченная активность наблюдалась у пациентов с DLBCL; только один достиг CR, и у другого была стабилизация болезни. Кроме того, медиана продолжительности ответа составила только 44 дня. Исследователи закрыли испытание ранее, чем было запланировано. Возможно, что несколько факторов поспособствовали отрицательным результатам, включая дозу и когорту больных [36].

Новые ингибиторы HDAC (LBH589 и MS 275) входят в фазу исследования I/II у пациентов с резистентными/рефрактерными лимфомами и, возможно, позволят более точно определить их роль в лечении пациентов.

Иммуномодулирующие препараты

Модуляция свободного ответа является привлекательной стратегией, чтобы увеличить биологическую деятельность моноклональных антител. Леналидомид и помалидомид, аналоги талидомида, являются самыми известными иммуномодуляторными препаратами (IMiDs). In vitro и in vivo исследования этих лекарств продемонстрировали не только более высокую противоопухолевую активность (по сравнению с талидомидом) против миеломы или лимфомы, но также и уникальную способность активации натуральных киллеров и производство интерлeйкина 2 [IL-2]; увеличение антиопухолевой активности ритуксимаба и ингибирование ангиогенеза [37-40]. Их точный механизм(ы) действия должен быть все же определен, но эффекты иммуномодуляции, как полагают, связаны с (1) ингибированием цитокина TNF-α, (2) ингибированием факторов, которые способствуют росту опухоли, таких как сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), (3) ингибированием ядерного фактора (NF)-κB и (4) индукцией папоптоза и/или увеличением цитотоксичности NK-клетки при множественной миеломе или В-клеточных лимфомах [37-40].

Wiernik и другие сообщили о первой фазе II клинического испытания, оценивающего безопасность и эффективность леналидомида у пациентов с резистентными/рефрактерными агрессивными лимфомами. Пациенты получали пероральный леналидомид по 25 мг ежедневно в течение 21 дня каждые 28 дней в течение 52 недель или до прогрессирования болезни. Исследование включало 49 пациентов, у 53% которых была DLBCL с медианой в 4 линии предшествовавшей химиотерапии. Эффективность наблюдалась в 35%случаев, включая 12%-ный CR/CRu (неподтвержденная CR). Медиана продолжительности ответа составляла 6.2 месяца и медиана беспрогрессивной выживаемости – 4 месяца. Наиболее значимыми побочными эффектами были нейтропения 4 степени (8.2%) и тромбоцитопения 4 степени (8.2%) [41].

Подтверждающее международное испытание фазы II (НХЛ 003) леналидомида в режиме монотерапии было начато для пациентов с резистентными/рефрактерными агрессивными НХЛ (n=203), получивших по крайней мере одну предшествующую линию химиотерапии. От имени группы исследователей д-р Czuczman представил данные по 73 пациентам с DLBCL (было слишком рано, чтобы оценить других 34 пациентов) на ежегодной встрече ASH 2008 [42]. Леналидомид позволил получить эффект в 29% (21/73) случаев, с 4% CR (3/73) и 25% PR (18/73). У одиннадцати пациентов (15%) болезнь была резистентна. Самыми частыми неблагоприятными явлениями 3/4 степеней события были нейтропения (32%), тромбоцитопения (15%), астения (8%) и анемия (7%) [43]. Результаты этих двух клинических исследований подтверждают активность леналидомида в группе пациентов с резистентными/рефрактерными агрессивными лимфомами и приемлемым профилем токсичности. Продолжающиеся исследования нацелены на очерчивание биомаркеров ответа на леналидомид у пациентов с DLBCL для проведения в будущем клинических испытаний.

Заключение

Необходимость увеличения эффективности режимов для лечения пациентов с резистентной/рефрактерной DLBCL становится все более и более актуальной. То, что постулировалось в прошлом и было оценено в преклинических моделях, становится более очевидным: то есть, те более стойкие формы DLBCL появляются в ответ на селективное давление на основе ритуксимаб-содержащих режимов. Научная работа должна сосредоточиться на том, чтобы определять лучшую терапию спасения для пациентов с вновь резистентными/рефрактерными агрессивными DLBCL в эру ритуксимаба, также как и оценку и объединение эффективных новых препаратов с перспективной противоопухолевой активностью в текущие парадигмы лечения.

Результаты Совместного Исследования Рецидивирующей Агрессивной Лимфомы (CORAL study) предоставят информацию относительно более эффективного, ритуксимаб-содержащего режима спасения и оценят ценность ритуксимаба в поддерживающей терапии при DLBCL после высокодозной терапии с аутологичной трансплантацией стволовых клеток. Дальнейшие исследования необходимы, чтобы утвердить или обнаружить новые биомаркеры, которые могли бы коррелировать чувствительность по рецидивирующим клеткам DLBCL к определенному режиму терапии и/или предназначались для одного агента.

Подготовил А.В. Колганов