Центральные и периферические механизмы регуляции эрекции
Бойко Н.И., Нуриманов К.Р.
Институт урологии и нефрологии АМН Украины (директор – акад. АМН и НАН Украины Возианов А.Ф.)
Отдел сексопатологии и андрологии (руководитель – проф. Горпинченко И.И.)
Источник: журнал АНДРОЛОГИЯ И ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ / №1-2001.
Содержание: Фазы эрекции. Центральная нервная система и половые функции. Адренергические механизмы регуляции эрекции. Холинергические механизмы регуляции эрекции. Нехолинергические неадренергические механизмы. Фосфорилирование миозина и тонус ГМК. Кальций-независимая регуляция тонуса ГМК. Электромеханическое сопряжение в регуляции тонуса ГМК. Фармакомеханическое сопряжение в регуляции тонуса ГМК. Фосфодиэстеразы. Выводы.
Список обозначений:
- a1-адренорецептор = альфа1-адренорецептор
- a2-адренорецептор = альфа2-адренорецептор
- В-адренорецептор = бета-адренорецептор
- m-адренорецептор = мю-адренорецептор
Эрекция – это увеличение полового члена в объеме по сравнению с состоянием покоя и приобретение им механической твердости, необходимой для проведения полового акта.
Известно, что в зависимости от тонуса гладкомышечных структур полового члена изменяется кровенаполнение кавернозных синусов, на основании чего выделяют следующие фазы эрекции [1,2.3].
Фаза 0 – фаза расслабленного состояния. В этой фазе преобладает симпатический тонус, терминальные артериолы и кавернозные мышечные структуры сокращены. Минимальный кровоток через кавернозные артерии выполняет только трофическую функцию. Наблюдается свободный венозный отток крови.
Фаза 1 – латентная фаза (наполнения). После сексуальной стимуляции парасимпатический тонус начинает преобладать, и отмечается повышение кровотока через внутреннюю пудендальную и кавернозные артерии без каких-либо изменений системного кровяного давления. Периферическое сопротивление снижается в связи с расширением кавернозных и гелициновых артерий. Половой член удлиняется, но внутрикавернозное давление остается прежним.
Фаза 2 – фаза тумесценции. У здоровых молодых мужчин повышение кровяного притока было выявлено по сравнению с фазой 1 в 25-60 раз. Отмечается быстрое повышение внутрикавернозного давления. Однако оно может незначительно снижаться в случае преобладания увеличения объема кавернозных пространств над ростом артериального притока. Обусловленная релаксацией трабекулярных гладких мышц, податливость каверн усиливается, вызывая наполнение кровью полового члена и эрекцию. В конце этой фазы происходит снижение притока крови.
Фаза 3 – фаза полной эрекции. Кавернозные тела наполняются кровью и прижимают сплетения субтуникальных венул к белочной оболочке. Снижается отток крови (венокклюзивный механизм) и повышается внутрикавернозное давление. Оно достигает уровня меньшего систолического давления на 10-20 mm Hg. В эксперименте на кроликах было установлено повышение сопротивления оттоку в 100 раз. Венозный кровоток несколько выше, чем в фазе расслабленного состояния. Артериальный приток по внутренней пудендальной артерии ниже, чем в фазе наполнения, но выше, чем в фазе 1. Но фаза 1 – латентная фаза (наполнения) (см. выше).
Фаза 4 – скелетная или ригидная фаза эрекции. Внутрикавернозное давление повышается выше систолического как следствие произвольного или рефлекторного сокращения ишиокавернозных и бульбокавернозных мышц, что приводит к ригидной эрекции. В этой стадии кровоток по кавернозной артерии отсутствует.
Фаза 5 – переходная фаза. Повышение симпатической активности ведет к восстановлению тонуса гелициновых артерий и трабекулярных гладких мышц. Артериальный кровоток снижается до низкого уровня. Венокклюзивный механизм все еще активный.
Фаза 6 – фаза начальной детумесценции. Отмечается умеренное падение внутрикавернозного давления, свидетельствующее об открытии каналов венозного оттока и снижении артериального притока.
Фаза 7 – фаза детумесценции. Внутрикавернозное давление падает быстро, венокклюзивный механизм инактивируется, и половой член возвращается к расслабленному состоянию.
Далее в обзоре подробно описаны современные представления о механизмах развития описанных фаз эрекции.
Центральная нервная система и половые функции
Центральная нервная система (ЦНС), обеспечивая приспособление функций организма к условиям окружающей среды, выполняет интегрирующую роль в сексуальном поведении человека. Посредством коры головного мозга зрительные, слуховые и обонятельные раздражители создают в подкорковых центрах процессы проэректильной направленности. Тормозное влияние имеют височные доли коры, удаление которых приводит к гиперсексуальности и развитию частых эрекций [4,5]. Описанные процессы реализуются с помощью центральных медиаторов эрекции. Среди наиболее важных необходимо назвать серотонин, дофамин, окситоцин, вазопрессин, адренокортикотропный гормон, пролактин, норадреналин, опиаты и 7-аминомасляная кислота (ГАМК).
На роль центра эрекции претендует медиальная преоптическая область (МПО) гипоталамуса. Так, низкие концентрации дофамина, возбуждая Д1-рецепторы МПО, стимулируют эффекты парасимпатической нервной системы и вызывают эрекцию. Длительная стимуляция дофамином нейронов МПО или высокая его концентрация через Д2-рецепторы переключают центральную регуляцию. Активируется симпатическая нервная система (СНС) и происходит эякуляция с последующей детумесценцией [б].
Влияние МПО на нижележащие центры опосредовано через паравентрикулярное ядро (ПВЯ) гипоталамуса. Дофаминергические нейроны МПО стимулируют секрецию окситоцина клетками ПВЯ [7,8,9-11]. Низкая концентрация Д2-агонистов в ПВЯ вызывала эрекцию, высокая препятствовала ей и облегчала эмиссию спермы. Д1-агонисты имели меньшее значение [12]. Доказано также существование окситоцинового механизма аутоактивации клеток ПВЯ [13,14].
Кроме того, в процесс вовлекаются серотонинергические и холинергические структуры головного мозга [15,16].
Центральное влияние на ядра поясничного отдела спинного мозга опосредовано дофамин- [17,18], окситоцин- [19], серотонин- [20] ГАМК-эргическими волокнами [21,22].
Половое поведение основано на системе взаимоотношений нейрогуморальной регуляции и половых органов. Сексуальный стимул нарушает ее равновесие, передавая ей некоторый «квант энергии». Последний, многократно умножаясь, в процессе работы системы вначале обеспечивает развитие эрекции, в дальнейшем, достигнув порога выполнения функции (эякуляция), стимулирует процессы, направленные на его погашение (развитие детумесценции). Значение каждого медиатора определяется рецепторным аппаратом воспринимающей клетки. Так, один и тот же медиатор может вызвать различные эффекты. Но последовательная смена противоположных состояний обеспечивает нормальное функционирование половой системы.
На всех уровнях ЦНС присутствуют как про-, так и антиэректильные рецепторы серотонина [23]. Так, возбуждение серотониновых рецепторов 1C типа вызывает эрекцию, а рецепторов 1А и 2-го типа ее угнетает и способствует эякуляции [24]. Аналогичные взаимоотношения существуют между a1- и а2-адренорецепторами [25], m- и к-рецепторами опиоидов [26,27]. Так, возбуждение a1- и к-рецепторов стимулирует половое поведение, тогда как активация а2- и m-рецепторов имеет противоположное действие. Интересно не столько их значение в отдельности, сколько взаимоотношение норадренергической и опиатной систем. Комбинация налоксона (антагониста морфина) с йохимбином (a2-адреноблокатором) вызвала полную эрекцию. В то время как введенные по одиночке они не имели никакого влияния на здоровых добровольцев [28] и на мужчин с импотенцией [29]. Опиоиды (через т-рецепторы) угнетают центральные NO-опосредованные механизмы эрекции [30], в том числе эффект дофамина, окситоцина [31], возбуждающих аминокислот [32]. Эндогенный антагонист опиатов адренокортикотропин способствовал развитию эрекции, кроме того, есть данные, что он опосредует проэректильный эффект окситоцина [33] и дофамина [34].
Антиэректильные процессы координируются медиаторами ГАМК и пролактином. Высокие концентрации ГАМК были обнаружены в МПО у самцов крыс [35], ГАМК-эргические волокна и рецепторы к ней найдены в парасимпатических и сакральных моторных ядрах спинного мозга [36,37]. Возбуждение обоих типов (А и В) рецепторов ГАМК демонстрирует прямой угнетающий эффект на сакральные преганглионарные нейроны, что позволяет рассматривать ее как ингибиторный модулятор автономных и соматических механизмов эрекции [38].
О значении пролактина говорит тот факт, что у мужчин с гиперпролактинемией снижена потенция и либидо [39]. Его эффекты связаны как с ингибицией дофаминергической активности МПО [40], так и антигонадотропным действием пролактина [41].
Далее рассмотрены периферические механизмы эрекции, под которыми мы понимаем процессы, связанные непосредственно с ее развитием и происходящие вне ЦНС. Последние принято подразделять в зависимости от типа их медиаторов на адренергические, холинергические и неадренергические нехолинергические (NANC – nonadrenergic noncholinergic). Именно с их помощью выполняется программа, созданная центральной нервной системой.
Адренергические механизмы регуляции эрекции
Как было сказано выше, симпатическая система контролирует состояние покоя и процесс детумесценции. Экспериментально показано, что число а-адренорецепторов на порядок превышает количество В-адренорецепторов [42] и в 15 раз – количество холинорецепторов гладкомышечных клеток (ГМК) [43]. Считается, что сокращение ГМК кавернозных артерий опосредовано преимущественно а2-рецепторами, в то время как в трабекулярной ГМК преобладают a1-рецепторы [44,45]. Для обеспечения эрекции необходима релаксация обеих структур.
Семейство В-адренорецепторов представлено, в основном, В^-адренорецепторами [46]. И хотя преобладают а-адренорецепторы, имеются сообщения о достаточной эффективности тербуталина (В-адреноблокатор в лечении персистирующей эрекции в случае приапизма) [47].
Холинергические механизмы регуляции эрекции
Известно, что холинергическая стимуляция направлена на развитие эрекции [48,49]. Наибольшее значение придается модулирующему влиянию парасимпатической системы [50]. В связи с этим предполагаются три возможных механизма ее действия:
1) выброс норадреналина (NE – norepinephrine) может быть нарушен возбуждением мускариновых рецепторов на адренергических нервных терминалах;
2) эффект NE блокируется действием NО, выпущенного эндотелием или NANC, при возбуждении последних через мускариновые рецепторы;
3) эффекту NE противодействуют релаксирующие факторы холинергических нервов (NO, VIP-Vasoactive intestinal polypepride) [51].
Нехолинергические неадренергические механизмы
В последнее время стало известно, что нервная регуляция эрекции не сводится к классическому взаимодействию симпатической и парасимпатической систем. Из тканей полового члена выделена группа веществ, которые не относятся к известным медиаторам – ни к адренергическим, ни к холинергическим [52]. В связи с этим возникло понятие NANC-системы.
Ведущая роль среди медиаторов эрекции отводится оксиду азота. Источником NО являются эндотелий и нервные окончания NANC. Механизм дилатирующего влияния NО на гладкомышечные клетки связан с активацией гуанилатциклазы и образованием циклического гуанозинмонофосфата (см. ниже). Кроме того, считается, что NО непосредственно влияет на сократительный аппарат ГМК, а также модулирует его чувствительность к Са++ [53].
Синтез NО производится NO-синтетазами (NOS – NO synthase), влияющими на аминокислоту аргинин с использованием молекулярного кислорода. В результате образуется аминокислота цитрулин и N0 [54, 55, 56]. Различают NO-синтетазу эндотелия (eNOS) и нервной ткани (nNOS). Их активность зависит от парциального давления молекулярного кислорода (рО2). В процессе эрекции рО2 повышается с уровня, соответствующего венозной крови (35 мм.рт.ст.), до 100 мм.рт.ст. (то есть происходит артериализация крови) [57]. В спокойном состоянии (при низком рO2) синтез NO резко угнетен, что блокирует релаксацию ГМК Высокий уровень рО2 восстанавливает активность NO-синтетаз.
Однако известны трансгенные линии мышей, у которых отсутствуют eNOS и nNOS, тем не менее, они способны к размножению [58]. Последнее объясняется сложной адаптацией рода. В данном случае необходимо обратить внимание на то, что генетический дефицит NО проявляется еще внутриутробно, а при эректильных дисфункциях имеются постнатальные повреждения.
Следующей составляющей NANC-медиаторов являются нейропептиды. Направленность их действия связана как с развитием эрекции, так и с обратным процессом. Рассмотрим их значение и основные свойства.
Семейство эндотелинов (ЕТ) состоит из вазоконстрикторных пептидов, наиболее активный из которых – эндотелин-1 [59]. ЕТ наряду с норадреналином считается основным медиатором процесса детумесценции. ЕТ синтезируется эндотелием и, в меньшей степени, ГМК пещеристых тел [60,61]. Сокращения ГМК кавернозных тел и одноименных артерий под действием ЕТ происходят после эякуляции, вследствие чего эрекция прекращается. Внутриклеточные эффекты ЕТ опосредованы двумя типами рецепторов ЕТ-А и ЕТ-В, связанными с инозитол 3-фосфатным каскадом (см. ниже). Кроме того, ЕТ потенцирует эффекты катехоламинов (например, NE) [62,63]. Выделяют также ЕТ-С рецепторы, активация которых приводит к секреции NO [64].
В кавернозной ткани синтезируется другой известный пептид – ангиотензин II [65]. Интерес к нему связан с его вазоконстрикторной активностью [66]. Возбуждая АТ1-рецептор на мембране ГМК, ангиотензин II стимулировал детумесценцию в эксперименте [67]. Кроме того, его селективный ингибитор (лазартан) вызывал эрекцию полового члена [68].
Вазоактивный интестинальный пептид (VIP) привлек внимание многих исследователей как возможный медиатор эрекции. Имеется множество работ, обнаруживших его в сосудистых и нервных структурах полового члена [69,70,71]. Было даже обнаружено количественное преобладание нервных волокон, содержащих VIP, над адренергическими волокнами [72]. Сообщается об одновременном обнаружении VIP и nNO-синтетазы в тканях corpus cavernosum [73,74,75,76], а также VIP и ацетилхолина в парасимпатических волокнах [77,78,79]. На полосках человеческого corpus cavernosum [80], на препаратах огибающих вен, сокращенных под действием NE [81], а также на препарате глубокой дорзальной вены, сокращенной PGF2oc [82], и препарате кавернозной артерии [83] VIP обнаружил релаксирующий эффект. Воздействие VIP на ГМК преимущественно опосредовано через аденилатциклазный механизм [84,85]. VIP в комбинации с фентоламином потенцировал эффект последнего [86,87]. Однако работы других авторов [88,89] свидетельствуют о вспомогательной роли VIP как NANC-медиатора.
Кальцитонин – мощный вазодилататор кавернозных сосудов человека [90] – был обнаружен в различных структурах полового члена [91] и при внутрикавернозном введении вызывал достаточный эректильный ответ.
Предполагается, что в детумесценции участвует нейропептид Y (NPY) [92]. Нервы, содержащие NPY, были обнаружены в тканях полового члена человека. Наибольшее их количество наблюдалось в адвентиции артериальных и венозных сосудов, а также среди кавернозной ГМК [93]. Однако сообщения о сократительном эффекте NPY противоречивы. Kirkeby et al. [94] находят контракцию на полосках пенильных вен и кавернозных тел, a Yajima et al. [95] не обнаружили эффектов NPY.
В человеческой кавернозной ткани был обнаружен вазопрессин в концентрации, которая в 10 раз превышает его уровень в плазме крови. Его эффекты состоят в контракционном влиянии на ГМК. Однако антагонисты вазопрессина не препятствовали электрически вызванным сокращениям corpus cavernosum [96].
Изучается также значение обнаруженных в структурах полового члена и субстанции Р и соматостатина.
Широкое использование простагландина PGEi для лечения эректильной дисфункции стало возможным благодаря изучению физиологической роли эйказаноидов в механизме эрекции. В человеческом corpus cavernosum обнаружены различные эйказаноиды и содержится инактивирующий их фермент [97]. Их синтез угнетается гипоксией тканей полового члена [98,99]. Простагландин Е обладает релаксирующим эффектом [100], а также препятствует выбросу NE из адренергических окончаний. Его внутриклеточным посредником выступает аденилатциклазная система. PGD имеет противоположный модулирующий эффект на адренергические волокна [101], a PGF и тромбоксан ТхА.2 являются констрикторами ГМК [102].
Среди известных биологически активных веществ обращают на себя внимание гистамин и серотонин. Тучные клетки, которые синтезируют гистамин, были обнаружены в кавернозной ткани человека [103]. Возможен также его синтез эндотелием [104]. Посредством Hi-рецепторов гистамин вызывает контракцию ГМК, а через Н2-рецепторы – релаксацию [105]. Кроме того, гистамин, возможно, стимулирует выброс NО [106] эндотелием и способен препятствовать выбросу NE [107]. Обладая этими свойствами, гистамин вызывал эрекцию у волонтеров [108,109]. Серотонин вызвал дозозависимое сокращение миоцитов члена быка [110], а также препятствовал увеличению внутрикавернозного давления, вызываемого раздражением центров спинного мозга [111].
АТФ и аденозин являются важными медиаторами NANC-системы в кавернозной ткани. Их механизм действия не зависит от эндотелия [112, 113]. АТФ [114] и аденозин [115] вызывали у собак повышение внутрикавернозного давления и эрекцию при интракавернозном введении.
Итак, система регуляции обеспечивает согласование всех фаз эрекции. Факторы, направленные на релаксацию гладкомышечных структур полового члена, вызывают повышение внутрикавернозного давления и эрекцию. Контрактильные вещества, наоборот, обеспечивают детумесценцию и поддержание состояния покоя. Мишенью их действия выступают гладкомышечные структуры полового члена, которые функционируют как единый синцитий. Особые межклеточные контакты (нексусы) обеспечивают межклеточный обмен ионов и вторичных мессенджеров, чем регулируют состояние сократительного аппарата соседних клеток. В связи с этим нексусы интенсивно изучаются в последнее время, и особенно для лечения эректильной дисфункции в рамках генной терапии [118,119,120].
Возможность вмешательства с лечебной целью во внутриклеточные структуры возникла в процессе детального изучения работы ГМК. Что касается механизма эрекции, то наряду с общими моментами ее функционирования имеют значение особенности тканей полового члена.
Ниже изложены современные представления о внутриклеточных механизмах эрекции.
Фосфорилирование миозина и тонус ГМК
Как и в поперечно-полосатой мышце, содержание внутриклеточного свободного кальция является ключом к регуляции тонуса гладкой мускулатуры. В спокойном состоянии уровень саркоплазматического кальция составляет 120-270 ммоль/л, тогда как во внеклеточной жидкости его концентрация колеблется в пределах 1,5-2 ммоль/л. Этот градиент поддерживается мембранным Са++ насосом и Na+/Ca++ переносчиком. Нервная и гуморальная стимуляция способна открывать Са++ каналы, вследствие чего Са++ поступит в саркоплазму, что снизит его градиент. Повышение уровня саркоплазматического кальция (с 2-3 до 550-700 ммоль/л) запускает фосфорилирование миозина и последующее гладкомышечное сокращение. В противоположность поперечно-полосатой мускулатуре, где Са++ связывается белком, ассоциированным с тонкими филаментами (тропонином), в гладкомышечной ткани он связывается с кальмодулином. Этот Са++ кальмодулиновый комплекс активирует киназу светлых цепей миозина (MLCK – myosin light-chain kinase), соединяясь с каталитической субединицей фермента.
Активированная MLCK катализирует фосфорилирование регуляторной светлой цепи субъединицы миозина (MLC – light-chain subunits of myosin). Фосфорилированная MLC активизирует АТФазу, запускающую обращение головок миозина (поперечные мостики) вдоль актиновых филаментов, вызывая сокращение гладкомышечной клетки.
Падение уровня Са++ вызывает диссоциацию комплекса Са"1""1" – кальмодулин – MLCK, в результате чего происходит дефосфорилирование MLC посредством фосфатазы светлых цепей миозина (MLCP – myosin light-chain phosphatase) и расслабление клетки [121,122,123,124,125].
Кальций-независимая регуляция тонуса ГМК
Последние эксперименты показали, что в гладкой мышце отношение силы сокращения к концентрации свободного саркоплазматического Са++ является изменчивым и зависит от специфических механизмов активации. Например, а-адреномиметики демонстрируют C2++ сенсибилизирущий эффект. Показано, что при постоянной Са++ может наблюдаться изменение силы сокращения. Са++ сенсибилизирущие агонисты были опосредованы гуанозинтрифосфат(ТТФ)-связывающим протеином, который активирует протеинкиназу С или арахидоновую кислоту как вторичные месседжеры [126,127,128]. Последние ингибируют фосфатазу светлых цепей миозина, тем самым увеличивая концентрацию фосфорилированных MLC. Таким образом, фосфорилирование миозина и последующее мышечное сокращение происходит без изменения Са++.
Са++ десенситизация происходит in vivo в присутствии Са++ в концентрации, превышающей необходимую для активизации MLCK-азы. При этом активируется Са++ кальмодулинзависимая протеинкиназа II, которая в свою очередь препятствует связи MLCK с Са++ кальмодулиновым комплексом [129,130].
В результате инактивация MLCK-азы приводит к преобладанию дефосфорилирования миозина MLCP-азой и последующему расслаблению гладкой мышцы.
Кроме того, MLCP-аза активируется непосредственно и оксидом азота [131].
Электромеханическое сопряжение в регуляции тонуса ГМК
Трансформация энергии электрического импульса в механическое сокращение ГМК рассматривается как понятие электромеханического сопряжения. При этом изменение Са++ обусловлено изменением мембранного потенциала. Потенциал действия или длительное и постепенное изменение мембранного потенциала относительно внеклеточного пространства открывает потенциал зависимые Са++ каналы L-типа [152,153]. В результате Са++ входит в саркоплазму согласно градиенту концентрации. Изменение мембранного потенциала может также влиять на другие мембранные каналы. Так, В-адренергетические средства или натрийуретический фактор активизируют К+ каналы посредством внутриклеточных циклических мононуклеотидов. Последние активируют протеинкиназы G и А, которые фосфорилируют К+ каналы, с последующей гиперполяризацией клеточной мембраны. Гиперполяризация инактивирует Са++ каналы L-типа, что ведет к снижению входа Ca++ и последующему расслаблению гладкой мускулатуры [134,135,136].
Фармакомеханическое сопряжение в регуляции тонуса ГМК
Фармакомеханическое сопряжение описывает регуляцию концентрации саркоплазматического Са++ без изменения мембранного потенциала. Главным механизмом в данном случае является освобождение инозитол 1,4,5-трифосфата (IP3 – inositol triphos-phatc) и регуляция кальциевой чувствительности (см. выше). Кроме того, специфические средства могут активировать Са++ каналы L-типа при постоянном мембранном потенциале, а также неспецифические ионные каналы. В результате повышается концентрация свободного внутриклеточного Са++ и происходит сокращение. Многие агонисты (а-адреномиметики, ацетилхолин, ангиотензин, вазопрессин) связываются со специфическими мембранными рецепторами, которые сопряжены через G-протеин с фосфолипазой С. Последняя гидролизирует фосфотидинозитол 4,5-дифосфат в 1,2-диацилглицерол и IP3. Водорастворимый IP3 связывается со своим специфическим рецептором [137] на мембране саркоплазматического ретикулума (внутриклеточное депо Са). Так как концентрация Са++ ретикулума составляет около 1 ммоль/л, то Са++ входит в саркоплазму согласно градиенту концентрации и запускает сокращение. Это повышение Са++ активирует особые кальций-зависимые Са++ каналы, что дополнительно облегчает вход в саркоплазму Са++ [138].
Фармакомеханическое расслабление опосредуется внутриклеточными циклическими нуклеотидами и системой протеинкиназ. NО действует через цитозольную гуанилатциклазу, тогда как предсердный натрийуретический фактор (ANF) активирует мембранную ее форму. Гуанилатциклаза генерирует цГМФ, который активирует протеинкиназу G (PKG) и, в меньшей степени, протеинкиназу А (РКА). Этот механизм имеет приоритетное значение, кроме того, описаны дополнительные пути. Через специфический рецептор VIP [139], PGE1 и В-адреномиметики активируют мембранную аденилатциклазу, которая генерирует цАМФ. Последний активирует РКА и, в меньшей степени, PKG. Те, в свою очередь, фосфолируют белок-ингибитор Са-помпы на мембране саркоплазматического ретикулума. В результате помпа освобождается от действия ингибитора и уровень Са"1"1" уменьшается. Через специфический рецептор, тогда как предсердный натрийуретический фактор (ANF) активирует мембранную ее форму, гуанилатциклаза освобождается от действия ингибитора и уровень Са++ уменьшается, происходит расслабление [140,141,142].
Одновременно протеинкиназы имеют еще несколько эффектов. Они активируют цитолемную Са++ помпу, снижающую концентрацию внутриклеточного Са++. Угнетают активность фосфолипазы С, катализирующей образование инозитол-трифосфата, чем препятствуют освобождению Са++ из саркоплазматического ретикулума [143].
Фосфодиэстеразы
Внутриклеточные посредники регуляции тонуса ГМК – цАМФ и цАМФ – инактивируются фосфодиэстеразами (PDE – phosphodiesterases) в процессе гидролиза. Эта важная роль в регуляции гладкомышечного тонуса и специфичность для отдельных видов и тканей сделали фосфодиэстеразы привлекательной мишенью для фармакологического вмешательства. Выделены пять семейств фосфодиэстераз гладких клеток [144]: Са++ каль-модулинстимулируемая (PDE-1), цГМФ-стимулируемая (PDE-2), цГМФ-ингибируемая (PDE-3), цАМФ-специфическая (PDE-4), цАМФ-специфическая (PDE-5). В кавернозной ткани функционируют PDE -2, -3, -4, -5 [145]. Наиболее важными называют PDE-3 и PDE-5 [146,147]. В клинике широко используется Sildenafil ("Viagra") ингибитор фосфодиэстеразы-5, кроме того, уже синтезированы новые средства, например IC351 [148].
Выводы
В статье рассмотрены механизмы эрекции и регуляторный контроль за ними. Эротические стимулы посредством коры головного мозга создают в базальных ганглиях процессы проэректильной направленности. Программа, созданная центральной нервной системой, реализуется благодаря периферическим механизмам эрекции. Основным из них является расслабление гладкомышечных элементов пещеристых тел и кавернозных артерий. Ключом к возникновению последней является концентрация свободного саркоплазматического кальция. Медиаторы эрекции действуют через ее снижение, а их антагонисты, напротив, вызывают повышение последней. Основным проэректильным медиатором является оксид азота (NО), эффект которого опосредован системой гуанилатциклаза – цГМФ. Вазоактивный интестинальный пептид и простагландин Е1 играют дополнительную роль посредством аденилатциклазной системы. Среди их антагонистов необходимо назвать эндотелин, вазопрессин, кальцитонин и нейропептид Y. В развитии детумесценции принимают участие также фосфодиэстеразы – ферменты, разрушающие циклические мононуклеотиды (цГМФ и цАМФ). Наибольшее значение в гладкомышечных структурах полового члена имеет фосфодиэстераза-5. Интерес представляют механизмы регуляции кальциевой чувствительности, а также функционирование особых межклеточных контактов – нексусов. Фазные изменения в деятельности системы регуляции и соответственные колебания гладкомышечного тонуса обеспечивают согласованное течение эрекции.
Надеемся, что понимание механизмов эрекции обеспечит новые успехи и перспективы в лечении эректильной дисфункции.