Мутация гена тромбомодулина при атипичном гемолитико-уремическом синдроме (ГУС)

Thrombomodulin Mutations in Atypical Hemolytic-Uremic Syndrome

Mieke Delvaeye, Ph.D., Marina Noris, Ph.D., Astrid De Vriese, M.Sc., Charles T. Esmon, Ph.D., Naomi L. Esmon, Ph.D., Gary Ferrell, M.Sc., Jurgen Del-Favero, Ph.D., Stephane Plaisance, Ph.D., Bart Claes, M.Sc., Diether Lambrechts, Ph.D., Carla Zoja, Ph.D., Giuseppe Remuzzi, M.D., and Edward M. Conway, M.D., Ph.D.
Опубликовано: NEJM 2009. Vol.361, Р.345-357.

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) состоит из триады симптомов в виде микроангиопатической гемолитической анемии, тромбоцитопении и почечной недостаточности. Обычно синдром запускается инфекционным агентом, бактериями, продуцирующим шига-токсин, и имеет благоприятный исход. Реже, около 10% случаев, синдром носит название атипичного ГУС с плохим прогнозом. Примерно половина пациентов с атипичным ГУС несет мутацию в генах, регулирующих систему комплемента. О действии генетических факторов в оставшихся случаях неизвестно. Исследовали влияние тромбомордулина и эндотелиального гликопротеина на антикоагулянтные, противовоспалительные и цитопротективные свойства при атипичном ГУС.

Установлена последовательность генов тромбомодулина у 152 пациентов атипичным ГУС и у 380 лиц в контрольной группе. Используя очищенные белки и системы клеточной экспрессии, исследовали тромбомодулиновую регуляцию системы комплемента и охарактеризовали механизмы ее действия. Оценены эффекты тробомодулиновых миссенс-мутаций, сочетанных с атипичным ГУС, на активность комплемента посредством определения вариантов продуцируемого тромбомодулина в культуре клеток.

Из 152 пациентов атипичным ГУС семь не состоящих в родстве пациентов имели 6 гетерозиготных THBD миссенс-мутаций. In vitro тромбомодулин связывается с C3b и фактором Н (CFH) и угнетающе действует на комплемент через усиление фактора I – зависимой инактивации C3b в присутствии кофакторов, CFH или C4b связывающих белков. При усилении активности плазменной прокарбогидропептидазы В тромбомодулин также подавляет активность анафилотоксина C3a и C5a. Культивируемые клетки экспрессируют различные варианты тромбомодулина, ассоциирующегося с атипичным ГУС, который снижает возможность инактивации C3b и активации прокарбогидропептидазы В; таким образом, защита от активации комплемента работает в меньшей степени.

Мутации, которые ведут к нарушению функции тромбомодулина, выявляются примерно у 5% пациентов атипичным ГУС.

Подготовил Н.Н. Шаркунов,