Лечение кладрибином гистицитоза Лангерганса

Cladribine Activity in Adult Langerhans-Cell Histiocytosis

Alan Saven, Carol Burian
Опубликовано: Blood, Vol.93 No.12 (June 15), 1999: pp.4125-4130.

Резюме

Гистиоцитоз Лангерганса (LCH) возникает в результате выраженного пролиферативного процесса в системе мононуклеарных фагоцитов и накопления их в тканях. Так как кладрибин вызывает гибель моноцитов, он используется в лечении как базисный препарат. Кладрибин назначался 13 больным с LCH в дозе 0.14 мг/кг каждый день, в/в капельно в течение 5 дней каждые 4 недели, всего 6 курсов. Средний возраст больных составил 42 года (от 19 до 72), а средняя продолжительность предфазы в лечении была 99 месяцев (от 6 до 252). У одного больного предфаза не проводилась, он получал только преднизолон, еще 1 больной получал только лучевую терапию, 6 больным проводилась лучевая и химиотерапия и 4 пациента получили лучевую и химиотерапию в сочетании с хирургическим лечением.

У 7 больных клинически наблюдалось поражение кожи, у 6 больных в процесс была вовлечена костная система, 6 пациентов с поражением легких, у каждого второго отмечалось поражение лимфатических узлов и 4 больных страдали несахарным диабетом. Из 13 больных у 12 после проведенных 3 курсов (от 1 до 6) наблюдался ответ на лечение кладрибином, 7 больных (58%) полностью ответили на лечение, у 2 больных (17%) развился частичный ответ. Средняя продолжительность ремиссии составила 33 месяца (от 1 до 65). Только у одного больного на фоне лечения развилось инфекционное осложнение в виде опоясывающего герпеса. 12 больных выжили и 1 больной погиб. Таким образом, монотерапия кладрибином или в сочетании с другими химиопрепаратами является высокоактивной в отношении LCH как у взрослых, так и в педиатрической практике.

Введение

Гистиоцитоз Лангерганса (LCH) возникает в результате клональной пролиферации гистиоцитов, клинически проявляющейся остеолизисом, гипоталамической недостаточностью, себорейной и везикуло-паппулезной сыпью на коже головы, промежности, прямой кишки и влагалища [1,2]. Прогноз заболевания зависит от степени поражения органов и систем [3,4]. Диагноз выставляется на основании обнаружения гистологически и иммуногистохимически (S-100 позитивных) клеток Лангерганса или X гистиоцитов, а также гигантских мононуклеаров, которые поражают лимфатические узлы, кости, кожу и легкие [5]. С помощью электронной микроскопии могут обнаруживаться гранулы Бирбека, являющиеся патогномоничным признаком заболевания.

Лечение LCH чаще всего носит паллиативный характер. Набор препаратов, использующихся в лечении, включает глюкокортикоиды, алкилирующие препараты, антиметаболиты, алкалоиды спорыньи и/или сочетание химио, лучевой и иммунотерапии [6,8].

2-Хлордезоксиаденозин (2-CdA) (кладрибин, леустатин [Ortho Biotech, Raritan, NJ]), производное пуринов, используется в лечении лимфопролиферативных заболеваний и миелолейкоза [11,12], вызывает гибель моноцитов in vitro [13]. Кладрибин предложен Управлением по питанию и лекарственным средствам Food and Drug Administration (FDA) в 1993 году и использовался в лечении волосатоклеточного лейкоза, хронических B-клеточных лимфопролиферативных заболеваний [9]. В этой работе описаны клинические случаи лечения 3 больных LCH, у которых развился полный или частичный ответ на использование кладрибина [19,20].

Материалы и методы

У всех больных диагноз LCH был подтвержден клинически, гистологически и рентгенологически [16]. Обнаружение с помощью электронной микроскопии гранул Бирбека или CD1+ маркеров подтверждает диагноз данного заболевания. Диагноз также подтверждается обнаружением при световой микроскопии двух или более признаков: аденозин трифосфат (ATФ-аза) и белок S-100- позитивных клеток или альфа-D-маннозидаза (+) или лектин-позитивных клеток.

Больные в лечении получали химиотерапию, глюкокортикоиды, лучевую терапию, трансфузии компонентов крови. Полный курс химио- и лучевой терапии составлял 4 недели.

Показатели функции почек (креатинин сыворотки крови <2,0 мг/дл), функции печени (билирубин, щелочная фосфатаза, трансаминазы печени <2 нормальных показателей). Возраст больных превышал 15-летний показатель.

Перед введением кладрибина больные были полностью обследованы (общий анализ крови с подсчетом ретикулоцитов и тромбоцитов, СОЭ, фибриноген сыворотки крови, гормоны щитовидной железы, уровень кортизона, стернальная пункция и трепанобиопсия, рентгенография органов грудной клетки, компьтерная томография (КТ) органов живота).

Перед каждым курсом введения кладрибина больные получали вышеперечисленные обследования. Всем больным, получавшим кладрибин, обязательно определяли уровень тромбоцитов крови на 1, 3 и 5 дни. Показатели биохимического исследования крови, фибриноген сыворотки крови, стернальная пункция, трепанобиопсия, компьютерная томография (КТ) живота и рентгенография органов грудной клетки повторялись через 3 проведенных курса кладрибином.

Лечение кладрибином

Кладрибин назначали в дозе 0.1 мг/кг ежедневно в течение 7 дней в/в или 0.14 мг/кг через день в/в капельно в течении 2 часов, курс лечения – 4 недели. Если больные получали лечение в течение 4-х недель и 3 курсов кладрибина и у них развивался полный или частичный ответ, дальнейшее лечение не продолжали. Максимальное число курсов кладрибином составляло 6.

Токсичность

По данным Национального института Рака принимаются 3 или 4 степени токсичности. При начальном использовании кладрибина абсолютный уровень гранулоцитов <1.0×10⁹ и гибели >50% тромбоцитов. Если на фоне применения кладрибина происходит гибель более чем 75% или если уровень тромбоцитов крови >100×10⁹, больные все равно продолжают получать кладрибин.

Результаты

Характеристика больных:
Из 13 больных, получающих лечение, было 7 мужчин и 6 женщин. Средний возраст больных составлял 42 года (от 19 до 72 лет), а продолжительность предфазы в среднем 99 месяцев (от 6 до 252 месяцев). Используя гистопатологические критерии, 5 пациентам был выставлен окончательный диагноз или 6 – предварительный диагноз LCH [16]. 1 больной получал только лучевую терапию, 6 больных получали лучевую и химиотерапию и 4 пациента лучевую и химиотерапию в сочетании с хирургическим лечением. Используя классификацию Lavin и Osband, у 8 больных выставлена I стадия заболевания, 4 больным – II стадия, 1 больному – III стадия. Перед началом лечения у 7 больных отмечалось поражение кожи, множественное поражение костей у 6 больных, поражение легочной ткани у 4 больных, и у 2 пациентов поражение лимфатических узлов. 4 больных страдали несахарным диабетом, у 2 пациентов отмечалось поражение десен и еще у 2 – фиброзные изменения в легких.

Продолжительность ответа на лечение:
Из 123 больных получавших лечение, у 12 отмечался ответ на лечение кладрибином.

1 больной (№11) не ответил на проведенное лечение. После 3 проведенных курсов лечения кладрибином (от 1 до 6) у 7 больных (58%) наблюдался полный ответ, а у 2 больных (17%) частичный ответ. У 3 больных (25%) не было ответа на проведенную терапию кладрибином. Продолжительность ответа составила 33 месяца (от 1 до 65 месяцев).

При КТ органов живота и таза в предфазу лечения у 6 больных отмечалось ассиметричное поражение мышц: ягодичных, грушевидных, запирательных с жировыми отложениями в седалищной и в левой седалищно-ректальной ямке. После лечения кладрибином изменения на КТ органов таза не наблюдались.

Токсичность, выживаемость:
Принципиальная гематологическая токсичность отмечалась у 7 больных и проявлялась в виде нейтропении с выраженной лихорадкой, на фоне которой проводилось профилактическое в/в назначение антибиотиков. У 1 больного с синдромом Сезари на фоне приема кладрибина развилась дыхательная недостаточность с гипервентиляцией, легочной гипертензией с периферическим цианозом. Только у одного больного после 2 курса кладрибина развились инфекционные осложнения в виде опоясывающего герпеса.

У больного №6 на фоне лечения развилась диарея, которая постепенно исчезла без медикаментозного лечения. У пациента №1 спустя 2 года после проведения курсов лечения кладрибином развилась папиллярная карцинома щитовидной железы.

У больного №2 спустя 38 месяцев развился хронический миелолейкоз. В костном мозге по данным цитогенетики клетки с нормальным кариотипом. Средняя продолжительность жизни составила 42 месяца (от 5 до 76), 12 больных выжили, 1 погиб.

Обсуждение:
2 фаза изучения показывает эффективное использование монотерапии кладрибином в качестве лечения LCH у взрослых. У всех больных клиническими проявлениями заболевания было поражение кожи, ротовой полости, костной системы, лимфатических узлов, легких.

Другие исследования показывают небольшой клинический опыт по применению кладрибина в лечении LCH [21,22]. Dimopoulos et al описывают клинический случай лечения 34-летнего больного с LCH, который не шел на стандартном лечении глюкокортикоидами в комбинации с этопозидом. После 4 проведенных курсов кладрибина больной ушел в полную ремиссию.

Кладрибин – антиметаболит, избирательно разрушающий лимфоциты с высокими митогенными стимулами. Также он вызывает гибель моноцитов, что чаще используется в лечении опухолей моноцитарного происхождения и хронических лимфопролиферативных заболеваний, множественного склероза [26,27]. Механизм действия кладрибина может быть связан с T-клеточной деплецией, так как кладрибин вызывает выраженное иммуносупрессивное действие [30]. Препарат также может быть использован в лечении дефицита аденозиндезаминазы у детей, при котором отсутствуют иммунокомпетированные лимфоциты, без выраженной моноцитопении [31].

Так как кладрибин обладает выраженным иммуносупрессивным действием, он вызывает гибель CD4-лимфоцитов, что чаще может иметь клиническое значение спустя 2 года. Повреждая ДНК клеток, обладает мутагенным эффектом, потенцируя развитие вторичных опухолей.

Риск развития вторичных опухолей у больных с волосатоклеточным лейкозом, получающих в качестве лечения кладрибин, составляет 1.88 (от 1.24 до 2.74). В данной работе описываются клинические случаи развития вторичных опухолей у взрослых больных с LCH, у одного больного развился миеломоноцитарный лейкоз, у другого папиллярная карцинома щитовидной железы. Это подтверждает тот факт, что длительное применение кладрибина повышает риск развития вторичных новообразований.

Кладрибин высокоактивен в лечении LCH у взрослых как в качестве монотерапиии, так и в комбинации с другими химиопрепаратами, также доказана его эффективность в педиатрической практике при лечении других гистиоцитозов.

Подготовил Е. Ликунов

Литература:

Groopman JE, Golde DW: The histiocytic disorders: A pathophysiologic analysis. Ann Intern Med 94:95, 1981
Willman CL, Busque L, Griffith BB, Favara BE, McClain KL, Duncan MH, Gilliland DG: Langerhans'-cell histiocytosis (histiocytosis X) a clonal proliferative disease. N Engl J Med 331:154, 1994
Grundy P, Ellis R: Histiocytosis X: A review of the etiology, pathology, staging, and therapy. Med Pediatr Oncol 14:45, 1986
Komp DM: Concepts in staging and clinical studies for treatment of Langerhans' cell histiocytosis. Semin Oncol 18:18, 1991
Jaffe R: Pathology of histiocytosis. Perspect Pediatr Pathol 9:4, 1987
Egeler RM, de Kraker J, Voute PA: Cytosine-arabinoside, vincristine, and prednisolone in the treatment of children with disseminated Langerhans cell histiocytosis with organ dysfunction: Experience at a single institution. Med Pediatr Oncol 21:265, 1993
Viana MB, Oliverira BM, Silva CM, Rios Leite VH: Etoposide in the treatment of six children with Langerhans cell histiocytosis (histiocytosis X). Med Pediatr Oncol 19:289, 1991
Tseng A Jr, Coleman CN, Cox RS, Colby TV, Turner RR, Horning SJ, Rosenberg SA: The treatment of malignant histiocytosis. Blood 64:48, 1984
Saven A, Piro L: Newer purine analogues for treatment of hairy cell leukemia. N Engl J Med 330:691, 1994
Saven A, Piro L: 2-Chlorodeoxyadenosine: A newer purine analogue active in the treatment of indolent lymphoid malignancies. Ann Intern Med 120:784, 1994
Santana VM, Mirro J Jr, Kearns C, Schell MJ, Crom W, Blakley RL: 2-Chlorodeoxyadenosine produces a high rate of complete hematologic remissions in relapsed myeloid leukemiaa. J Clin Oncol 10:364, 1992
Saven A, Piro LD, Lemon RH, Figueroa ML, Kosty M, Ellison DJ, Beutler E: Complete hematologic remissions in chronic-phase, Philadelphia-chromosome-positive, chronic myelogenous leukemia after 2-chlorodeoxyadenosine. Cancer 73:2953, 1994
Carrera CJ, Terai C, Lotz M, Curd JG, Piro LD, Beutler E, Carson DA: Potent toxicity of 2-chlorodeoxyadeno sine towards human monocytes in vitro and in vivo: A novel approach to immunosuppressive therapy. J Clin Invest 86:1480, 1990
Saven A, Figueroa ML, Piro LD, Rosenblatt JD: 2-Chlorodeoxyadenosine to treat refractory histiocytosis X (Letter). N Engl J Med 329:734, 1993
Saven A, Foon KA, Piro L: 2-Chlorodeoxyadenosine-induced complete remissions in Lanagerhans-cell histiocytosis. Ann Intern Med 121:430, 1994
Writing Group of the Histiocyte Society: Histiocytosis syndromes in children. Lancet 1:208, 1987
Baumgartner I, von Hochstetter A, Baumert B, Leutolf U, Follath F: Langerhans'-cell histiocytosis in adults. Med Pediatr Oncol 28:9, 1997
MacDonald JS, Haller DG, Mayer RJ: Manual of Oncologic Therapeutics. Philadelphia, PA, Lipincott, 1995.
Lavin PT, Osband ME: Evaluating the role of therapy in histiocytosis-X. Hematol Oncol Clin North Am 1:35, 1987
Wood GS, Hu C-H, Beckstead JH, Turner RR, Winkelmann RK: The intermediate cell proliferative disorder: Report of a case manifesting as an unusual cutaneous histiocytosis. J Dermatol Surg Oncol 11:1111, 1985
Tan CTC, Guarino L, Tong WP, Wollner N, Finlay J, Meyers PA, Steinherz PG, Ghavimi F, Wong ET: Clinical and pharmacologic studies of 2-chlorodeoxyadenosine (2-CdA) in children with advanced hematologic malignancies and solid tumors. Blood 84:1195, 1995 (suppl 1, abstr)
Wayne AS, Tan CTC, Arceci RJ, Barr R, Hurwitz CA, Pitel PA, Weinstein HJ, Favara BE: 2-Chlorodeoxyadenosine (2-CDA) for disorders of monohistiocytic (MO/HI) lineage. Blood 84:215, 1994 (suppl 1, abstr)
Dimopoulos MA, Theodorakis M, Kostis E, Papadimitois C, Moulopoulos LA, Anastasiou-Nava M: Treatment of Langerhans' cell histiocytosis with 2-chlorodeoxyadenosine. Leuk Lymphoma 25:187, 1997
Stine KC, Saylors RL, Williams LL, Becton DZ: 2-Chlorodeoxyadenosine (2-CdA) for the treatment of refractory or recurrent Langerhans cell histiocytosis (LCH) in pediatric patients. Med Pediatr Oncol 29:288, 1997
Seto S, Carrera CJ, Kubota M, Wasson DB, Carson DA: Mechanism of deoxyadenosine and 2-chlorodeoxyadenosine toxicity to nondividing human lymphocytes. J Clin Invest 75:377, 1985
Sipe JC, Romine JS, Koziol JA, McMillan R, Zyroff J, Beutler E: Cladribine in treatment of chronic progressive multiple sclerosis. Lancet 344:9, 1994
Beutler E, Sipe JC, Romine JS, Koziol JA, McMillan R, Zyroff J: The treatment of chronic progressive multiple sclerosis with cladribine. Proc Natl Acad Sci USA 93:1716, 1996
Juliusson G, Lenkei R, Liliemark J: Flow cytometry of blood and bone marrow cells from patients with hairy cell leukemia: Phenotype of hairy cells and lymphocyte subsets after treatment with 2-chlorodeoxyadenosine. Blood 83:3672, 1994
Carrera CJ, Piro LD, Saven A, Cox K, Beutler E, Carson DA, Kipps TJ: Restoration of lymphocyte subsets following 2-chlorodeoxyadenosine remission induction in hairy cell leukemia. Blood 76:260a, 1990 (suppl 1, abstr)
Mahmoud HH, Wang WC, Murphy SB: Cyclosporine therapy for advanced Langerhans' cell histiocytosis. Blood 77:721, 1991(abstr)
Giblett ER, Anderson JE, Cohen F, Pollara B, Meuwissen HJ: Adenosine deaminase deficiency in two patients with severely impaired cellular immunity. Lancet 2:1067, 1972
Urba WJ, Baseler MW, Kopp WC, Steis RG, Clark JW, Smith JW II, Coggin DL, Longo DL: Deoxycoformycin-induced immunosuppression in patients with hairy cell leukemia. Blood 73:38, 1989
Seto S, Carrera CJ, Wasson DB, Carson DA: Inhibition of DNA repair by deoxyadenosine in resting human lymphocytes. J Immunol 136:2839, 1986
Seymour JF, Kurzrock R, Freireich EJ, Estey EH: 2-Chlorodeoxyadenosine induces durable remissions and prolonged suppression of CD4+ lymphocyte counts in patients with hairy cell leukemia. Blood 83:2906, 1994
Saven A, Burian C, Koziol JA, Pollara B, Piro LD: Long-term follow-up of patients with hairy cell leukemia after cladribine treatment. Blood 92:1918, 1998
Kurzrock R, Strom SS, Estey E, O'Brien S, Keating MJ, Jiang H, Adams T, Talpaz M: Second cancer risk in hairy cell leukemia: Analysis of 350 patients. J Clin Oncol 15:1803, 1997
Au WY, Klasa RJ, Gallagher R, Le N, Gascoyne RD, Connors JM: Second malignancies in patients with hairy cell leukemia in British Columbia: A 20-year experience. Blood 92:1160, 1998
Malpas JS, Norton AJ: Langerhans cell histiocytosis in the adult. Med Pediatr Oncol 27:540, 1996
Saven A, Cheung WK, Smith I, Moyer M, Johannsen T, Rose E, Gollard R, Kosty M, Miller WE, Piro LD: Pharmacokinetic study of oral and bolus intravenous 2-chlorodeoxyadenosine in patients with malignancy. J Clin Oncol 14:978, 1996
Liliemark J, Albertioni F, Hassan M, Pettersson B, Juliusson G: On the bioavailability of oral and subcutaneous 2-chloro-2'-deoxyadenosine in humans: Alternative routes of administration. J Clin Oncol 10:1514, 1992