Новый молекулярный механизм первичного сопротивления
ингибиторам FLT3-киназы при острой миелоидной лейкемии

A novel molecular mechanism of primary resistance to FLT3-kinase inhibitors in acute myeloid leukemia

Breitenbuecher F, Markova B, Kasper S, Carius B, Stauder T, Bohmer FD, Masson K, Ronnstrand L, Huber C, Kindler T, Fischer T
3rd Medical Department, Johannes Gutenberg-University, Mainz, Germany.
Опубликовано: Blood. 2009 Jan 14. PMID: 19144992.

В статье обсуждается один из возможных механизмов первичной резистентности FLT3 TKIs при остром миелобластном лейкозе (ОМЛ). В настоящее время ингибиторы киназы тирозина FLT3 (TKIs) позиционируются как самая перспективная терапия для преодоления мрачного прогноза у пациентов с острым миелобластным лейкозом. Однако резистентность к препарату отмечается приблизительно у 30% пациентов, и молекулярные механизмы её плохо изучены.

Рецептор FLT3 вызывает драматическое регулирование антиапоптотического белка MCL-1. Используя технологию интерференции РНК, экспрессия разрегулированного MCL 1, как показывали, играет главную роль в образовании фенотипа сопротивления клетки 32D_ITD627E. Увеличенное и поддержанное закрепление белка адаптера GRB-2 на рецепторе FLT3_ITD627E вовлечено в MCL 1 и независимо от TKI (PKC412) – индуцированное ингибирование киназы рецептора. Таким образом, новый механизм первичной резистентности сопротивления TKIs работает, повторно программируя местные и отдаленные события трансдукции сигнала киназы тирозина FLT3. Представленные данные предполагают, что специфический ITDs FLT3 может быть связан с перезашитой передачей сигналов и дифференцированным откликом на TKIs.