Отдаленные эффекты аутологичной трансплантации гемопоэтических клеток

Late Effects After Autologous Hematopoietic Cell Transplantation

Linda J. Burns, MD, Associate Professor of Medicine and Fellowship Director of the Hematology, Oncology, and Transplantation Program at the University of Minnesota, Minneapolis, MN.

Reported by Edward A. Faber, Jr., DO, MS.

С усовершенствованием сопроводительной терапии уменьшилось число пациентов, страдающих от ранних осложнений лечения; следовательно, больше внимания обращается на причины осложнений и смертности в отдаленном периоде. Увеличение за последние три десятилетия числа аутологичных трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток (auto-HCT) совпало со снижением с 15% до 2% смертности (TRM), связанной с трансплантацией. Интерпретация данных весьма затруднена, поскольку определение «отдаленные» варьируется исследователями, а также связано с наблюдаемой когортой пациентов, рассматриваемым заболеванием, режимами мобилизации и трансплантации, источником получения стволовых клеток. Методы (относительный риск, стандартизированная смертность, актуриальная оценка или совокупный уровень) обыкновенно учитывали, что уровень отдаленных осложнений в течение долгого времени различен между исследованиями или не объяснен в достаточных деталях. Кроме того, возникает вопрос: сравнения пациентов с auto-HCT должны быть выполнены против только других auto-HCT пациентов или против «стандартного» населения?

Многочисленные исследования способствуют текущему пониманию отдаленных осложнений и причин смерти взрослых пациентов. Серьёзное исследование, разработанное для объяснения причин отдаленной смертности у пациентов, проживших после HCT более двух лет, идентифицировало самую частую причину смертности вне рецидива (NRM) – вторичные опухоли, частота которых увеличена после использования кармустина и проведения трансплантации стволовой клетки периферической крови (PBSC). Исследования указывают на колеблющийся от 0.7% и до 24% уровень вторичной малигнизации. Исследование 1193 детей и взрослых установило риск развития вторых опухолей. Совокупный уровень связанного с предшествовавшей терапией миелодиспластического синдрома и острого миелобластного лейкоза имеет стабильное плато в течение 10 лет после HCT (более высокая тенденция при использовании PBSC). Напротив, риск развития солидных опухолей продолжал увеличиваться даже спустя 20 лет после трансплантации. Рецидивы основного заболевания, предшествующие линии химиотерапии и возраст – факторы риска развития вторичных опухолей.

Хотя 10-летний уровень развития миелодиспластического синдрома (MDS) после auto-HCT для множественной миеломы, как сообщали, составлял 1%, пациенты с низким содержанием CD34 (<3×10⁴/кг и >2 аферезами) и пациенты с химиотерапией консолидации post-HCT имели более высокий уровень заболеваемости вторичными миелоидными гемобластозами. Хромосомное повреждение от >1 предшествующего режима химиотерапии или химиотерапии мобилизации может предрасполагать к образованию предлейкемических клонов стволовой клетки.

Больше десятилетия поднимался вопрос влияния выбора времени HCT (pre-HCT, пери-HCT и post-HCT) в развитии вторичной малигнизации. Некоторые исследования отметили, что pre-HCT отклонения, не обнаруженные цитогенетическим анализом, могли быть обнаружены методом флюоресцентной гибридизации in situ (FISH), предполагая, что pre-HCT терапия – причина вторичной малигнизации, особенно t-MDS/AML. Два предполагаемых исследования демонстрируют ассоциацию больших совокупных доз алкилирующих агентов с развитием t-MDS/AML. Наоборот, три ретроспективных исследования не сообщили ни о какой ассоциации с увеличенным риском t-MDS/AML. Обработка стволовой клетки этопозидом была связана с 12.3 увеличенными рисками t-MDS/AML и ожиданием нарушений 11q23/21q22, но мультивариантный анализ был не в состоянии показать любые ассоциации с HCT.

Как сообщают, связанные с инфекцией осложнения развиваются с медианой 28 месяцев. Легочный фиброз, как показывали, происходит с медианой в три года после HCT. Неокончательные долгосрочные эффекты включают эндокринные отклонения (гипогонадизм и гипотиреоз), поздние инфекционные осложнения, катаракту, нейросенсорные ухудшения, ксеростомию, остеопороз, в то время как кардиальная, легочная, почечная патологии могут повлечь фатальные исходы. Артериальные сосудистые события, особенно мозговые и коронарные, более распространены у пациентов после аллогенной трансплантации (allo-HCT), чем после auto-HCT. Факторы, связанные с кардиальными нарушениями, включают число курсов pre-HCT химиотерапии, антрациклины >250 мг/м², коморбидный статус и женский пол. Хроническая почечная недостаточность спустя более года после HCT была связана с пожилым возрастом и множественной миеломой.

В дополнение к факторам, описанным выше, – коморбидный статус перед трансплантацией, основная болезнь, возраст, образ жизни и генетика, вероятно, способствуют развитию хронических инфекций и отсроченной органной токсичности. Помня это, логично предпринять шаги для устранения или уменьшения воздействия факторов, связанных с отсроченными эффектами. Возможно, ограничение использования алкилирующих агентов или отказ от режимов, связанных с тотальным терапевтическим облучением, помогут ограничить воздействие pre-HCT методов лечения. Любой врач, участвующий в наблюдении за пациентами после трансплантации, должен быть бдительным в отношении развития t-MDS/AML и вторичных солидных опухолей, так же как и хронических заболеваний.

Литература:

1. Baker S, DeFor TE, Burns LJ, et al. New malignancies after blood or marrow stem-cell transplantation in children and adults: Incidence and risk factors. J Clin Oncol. 2003;21:1352-1358.
2. Barlogie B, Tricot G, Haessler J, et al. Cytogenetically defined myelodysplasia after melphalan-based autotransplantation for multiple myeloma linked to poor hematopoietic stem-cell mobilization: The Arkansas experience in more than 3,000 patients treated since 1989. Blood. 2008;111:94-100.
3. Bhatia S, Robison LL, Francisco L, et al. Late mortality in survivors of autologous hematopoietic-cell transplantation: report from the Bone Marrow Transplant Survivor Study. Blood. 2005;105:4215-4222.
4. Burns LJ. Late effects after autologous hematopoietic cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2008;15(1 Suppl):21-24.
5. Forrest DL, Hogge DE, Nevill TJ, et al. High-dose therapy and autologous hematopoietic stem cell transplantation does not increase the risk of second neoplasms for patients with Hodgkin's lymphoma: A comparison of conventional therapy alone versus conventional therapy followed by autologous hematopoietic stem cell transplantation. J Clin Oncol. 2005;23:7994-8002.
6. Govindarajan R, Jagannath S, Flick JT, et al. Preceding standard therapy is the likely cause of MDS after autotransplants for multiple myeloma. Br J Haematol. 1996;95:349-353.
7. Harrison CN, Gregory W, Hudson GV, et al. High-dose BEAM chemotherapy with autologous haemopoietic stem cell transplantation for Hodgkin's disease is unlikely to be associated with a major increased risk of secondary MDS/AML. Br J Cancer. 1999;8:476-483.
8. Jantunen E, Ita"la" M, Siitonen T, et al. Late non-relapse mortality among adult autologous stem cell transplant recipients: A nation-wide analysis of 1,482 patients transplanted in 1990-2003. Eur J Haematol. 2006;77:114-119.
9. Krishnan A, Bhatia S, Slovak ML, et al. Predictors of therapy-related leukemia and myelodysplasia following autologous transplantation for lymphoma: an assessment of risk factors. Blood. 2000;95:1588-1593.
10. Lenz G, Dreyling M, Schiegnitz E, et al. Moderate increase of secondary hematologic malignancies after myeloablative radiochemotherapy and autologous stem-cell transplantation in patients with indolent lymphoma: Results of a prospective randomized trial of the German Low Grade Lymphoma Study Group. J Clin Oncol. 2004;22:4926-4933.
11. Majhail NS, Ness KK, Burns LJ, et al. Late effects in survivors of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma treated with autologous hematopoietic cell transplantation: A report from the bone marrow transplant survivor study. Biol Blood Marrow Transplant. 2007;13:1153-1159.
12. Ruiz-Soto R, Sergent G, Gisselbrecht C, et al. Estimating late adverse events using competing risks after autologous stem-cell transplantation in aggressive non-Hodgkin lymphoma patients. Cancer. 2005;104:2735-2742.