Сравнительный анализ эффективности комбинированной и монотерапии
хронических вирусных гепатитов у детей с онкогематологическими заболеваниями

Сигарева И.А., Демихов В.Г., Желудкова О.Г., Корнилова И.А., Морщакова Е.Ф.
Федеральный научно-клинический центр гематологии, онкологии и иммунологии, Рязанский филиал

Общая инфицированность вирусами гепатитов детей с онкогематологическими заболеваниями (ОГЗ) достигает 79%. НВV-инфекция развивается у 25-79% детей, НСV-инфекция в 30-62% случаев, микст-инфекция HВV+HСV отмечается у 15-33% пациентов [1-5].

Высокая инфицированность вирусами гепатитов пациентов с ОГЗ обусловлена интенсивностью парентеральных вмешательств и массивной гемотрансфузионной нагрузкой. Поражение печени при вирусных гепатитах у пациентов с ОГЗ носит многофакторный характер. Это обусловлено и собственно вирусной инфекцией, и длительным гепатотоксическим воздействием химиопрепаратов, а также других лекарств, используемых в сопроводительной терапии [6-8]. Поэтому лечение вирусных гепатитов у детей с ОГЗ представляет собой сложную задачу.

Продукция интерферонов является наиболее быстрой ответной реакцией на заражение организма, они формируют защитный барьер на пути вирусов намного раньше специфических защитных реакций иммунитета, стимулируют клеточную резистентность и тормозят размножение вирусов. Особенностью НВV-инфекции является резкое подавление синтеза этого интерферона.

Противовирусная терапия – самое перспективное направление при лечении хронических вирусных гепатитов. В качестве противовирусных препаратов применяются концентрированные интерфероны, синтетические нуклеозиды, а также индукторы интерферонов. Эффективность терапии зависит от многих факторов: генотипа вируса, уровня вирусной ДНК, активности воспалительного процесса в печени и др. [9-13]. Схемы терапии вирусных гепатитов у пациентов с ОГЗ недостаточно разработаны, а HBV и HCV инфекции остаются серьезными причинами смертности детей с ОГЗ.

Цель работы

Сравнить эффективность противовирусной монотерапии (ламивудин) и комбинированной терапии (ламивудин + интерферон-альфа) хронических гепатитов (ХГ) В и В+С у детей с ОГЗ.

Материалы и методы

Всего в исследование были включены 103 ребенка с ХГВ и ХГВ+С, развившимися на фоне ОГЗ. Диагноз ХГ верифицировали на основании данных биохимического исследования крови, выявления серологических маркеров и вирусной ДНК и РНК методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). Перед началом терапии у всех пациентов исследовали состояние щитовидной железы (УЗИ органа, определение уровня тиреотропного гормона ТТГ и анти-тиреоглобулина), общий анализ крови с подсчетом тромбоцитов, УЗИ брюшной полости.

Кратность обследования на фоне терапии составляла: общий анализ крови – 1 раз в неделю, биохимический анализ крови – 1 раз в месяц, ПЦР обследование – через 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев от начала терапии.

В таблице 1 представлены нозологические формы ОГЗ у пациентов с вирусными гепатитами. Из 103 включенных в исследование детей с ОГЗ 67 пациентов было с гемобластозами, 36 пациентов с солидными опухолями. Лечение проводилось у 38 пациентов с ХГВ и 20 с ХГВ+С. Не получали противовирусной терапии 45 детей. У 25 из 38 детей с ХГВ проводилась монотерапия и у 13 детей – комбинированная терапия. Из 20 детей с ХГ В+С шесть получали монотерапию и 14 – комбинированную терапию. Протокол монотерапии включал использование ламивудина в дозе 3 мг/кг ежедневно (не более 100 мг/сут) в течение 12 месяцев. Комбинированная терапия состояла из ламивудина 3 мг/кг и интерферона-альфа 3 млн МЕ/м²/сутки. Продолжительность лечения составляла 12 месяцев.

Критериями эффективности были нормализация биохимических показателей (АЛТ, АСТ) и исчезновение вирусной РНК и ДНК в контрольных анализах крови через 3 месяца от начала терапии. Полным ответом на лечение считали нормализацию биохимических показателей (АЛТ, АСТ) и исчезновение вирусной РНК и ДНК. Частичный ответ констатировали при нормализации биохимических показателей (АЛТ, АСТ) и сохранении вирусной РНК или ДНК. Стабильность ремиссии оценивали через 6-12 месяцев после окончании лечения. Рецидив, развившийся в ходе терапии, определяли как ранний; после прекращения терапии – как поздний. Полихимиотерапию во время исследования не получал ни один пациент. Оценка эффективности ИФН-терапии проводилась по общепринятым критериям (таблица 2).

Результаты

Полученные результаты комбинированной и монотерапии вирусных гепатитов у детей с ОГЗ представлены в таблице 3. Из 25 детей с ХГВ, получивших монотерапию, полный ответ получен у 9 детей (36%), частичный ответ у 11 (44%). У 5 (20%) пациентов эффекта от проводимой терапии выявлено не было. При монотерапии детей с ХГВ+С у 6 детей эффекта от лечения не было отмечено. При комбинированной терапии пациентов с ХГВ полный ответ наблюдался у 5 (38.5%) из 13 детей, частичный ответ у 5 (38.5%) (таблица 4). Не было эффекта у 3 пациентов (23.1%.). Полный и частичный ответ при комбинированной терапии пациентов с ХГВ+С наблюдался у 1 (7.1%) и 10 (71.4%) из 14 детей соответственно. Эффекта не было отмечено у 3 (21.4%) пациентов. Комбинированная терапия при ХГВ+С оказалась достоверно более эффективной, чем монотерапия. Частичный ответ при комбинированной терапии ХГВ+С составил 71.4% против 6% при монотерапии (р<0.01). Эффект от проводимой терапии в большинстве случаев наступал через 3-6 месяцев (антицитолитическое и антивирусное действие). К 12 месяцам лечения ответ на противовирусную терапию был максимальным. Побочные эффекты ИФН-терапии отмечались у 98% детей (табл. 5). Наиболее часто отмечался гриппоподобный синдром в виде лихорадки, озноба, головной боли.

Обсуждение

Интерферонотерапия длительное время является основным методом лечения хронических вирусных гепатитов [14]. Биологическая активность α-ИФН проявляется в прямом противовирусном и иммуномодулирущем действии. Непосредственный противовирусный эффект осуществляется через ингибирующее влияние на синтез вирусной ДНК с помощью активации ряда ферментов, в т.ч. 2,5-олигоаденилатсинтетазы и РНК-зависимой протеинкиназы, приводящих к подавлению синтеза вирусного белка. Иммуномодулирующее действие заключается в повышении клеточного иммунного ответа за счет стимуляции активности цитотоксических Т-клеток и естественных киллеров и повышения продукции цитокинов Т-лимфоцитами и макрофагами. Огромное значение имеет также показанное в последние годы антифибротическое действие ИФН, проявляющееся в приостановке прогрессирования или даже уменьшении выраженности фиброза в печени. Эффективность интерферонотерапии хронических вирусных гепатитов у пациентов с ОГЗ недостаточно изучена. Cetingul N. et al. оценивали эффективность терапии IFN-2b в дозе 5 млн.ЕД/м² 3 раза в неделю в течение 6 месяцев у 12 пациентов с ХГ В в возрасте 5-16 лет, 7 из которых были с ОЛЛ и 5 – с солидными опухолями [15]. После окончания терапии уровень АЛТ восстановился у 7 детей, у 4 произошла сероконверсия HbeAg на анти-Hbe. У 3 (25%) пациентов в сыворотке не определялась ДНК-HBV. Учитывая, что в контрольной группе детей, не получавших IFN-2b, результаты лечения были гораздо хуже (только у 3 пациентов из 16 нормализовался уровень АЛТ и у 1 исчезла ДНК-HBV), авторы сделали вывод, что данная схема терапии может быть полезной для пациентов с ОГЗ и ХГВ.

Известно, что комбинация ламивудина с интерферонами, способными стимулировать прямо и целенаправленно противовирусный Т-клеточный ответ, может быть эффективной стратегией лечения ХГВ и ХГ В+С [16].

Согласно данным недавно проведенного исследования, комбинация антивирусного эффекта ламивудина с иммуностимулирующим эффектом ИФН-α может позволить добиться полного контроля над вирусом гепатита В у «иммунотолерантных» детей, которые были инфицированы в младенчестве и стали хроническими носителями HBV [17]. Авторы провели 23 детям (средний возраст – 10 лет), которые были инфицированы HBV перинатально, 8-недельный курс предварительного лечения ламивудином, за которым следовал 10-месячный курс комбинированной терапии ламивудином и ИФН-a. В конце лечения 78% детей стали HBV-ДНК негативными, а у 22% произошла сероконверсия HBe на анти-HBe.

Согласно полученным нами данным, комбинированная терапия (ламивудин+ИФН-a) продолжительностью 12 месяцев у пациентов с ОГЗ и ХГВ+С оказалась более эффективной по сравнению с монотерапией (ламивудин) (р<0.05). Полный и частичный ответ при комбинированной терапии пациентов с ХГВ+С составил 1 (7.1%) и 10 (71.4%) из 14 детей соответственно, против полного отсутствия эффекта в группе монотерапии. Достоверных различий в эффективности комбинированной и монотерапии при ХГВ у детей с ОГЗ не было выявлено.

Выводы

Комбинированная терапия (ламивудин + ИФНa) продолжительностью 12 месяцев у пациентов с ОГЗ и ХГ В+С является более эффективной по сравнению с монотерапией (ламивудин).

Достоверных различий в эффективности комбинированной и монотерапии при ХГВ не выявлено.

Таблица 1. Нозологические формы онкогематологических заболеваний у детей с вирусными гепатитами В и В+С.

Диагноз	Гепатит В	Гепатит В+С
ОЛЛ	32	35
ЛГМ	11	-
Нефробластома	-	4
НХЛ	2	1
Лимфома Беркита	2	-
Гистиоцитоз	2	-
Другие	9	5

Таблица 2. Оценка эффективности ИФН терапии по общепринятым критериям.

Первичная ремиссия
Полная	В конце курса лечения (6-12 мес.). Снижение РНК/ДНК до неопределяемого уровня. Нормализация АЛТ.
Частичная	Снижение вирусной нагрузки (по данным количественной ПЦР). Нормализация (или снижение в 2 и более раз) АЛТ.
Стабильная	Сохранение полной ремиссии через 6-12 мес. по окончании лечения.
Отсутствие ремиссии	Через 3-6 мес. от начала лечения. Сохранение вирусной репликации. Отсутствие снижения АЛТ.
Рецидив
Ранний	Прекращение состояния ремиссии в ходе терапии.
Поздний	Прекращение состояния ремиссии после прекращения терапии.

Таблица 3. Эффективность монотерапии (ламивудин) ХГВ и В+С у детей с онкогематологическими заболеваниями.

	Пролечено	Полный ответ		Частичный ответ		Без эффекта
		абс.	%	абс.	%	абс.	%
В	25	9	36	11	44	5	20
В+С	6	0	0	0	0	6	100

Таблица 4. Эффективность комбинированной терапии (ламивудин+ИФНa) ХГВ и В+С у детей с онкогематологическими заболеваниями.

	Пролечено	Полный ответ		Частичный ответ		Без эффекта
		абс.	%	абс.	%	абс.	%
В	13	5	38.5	5	38.5	3	23.1
В+С	14	1	7.1	10	71.4	3	21.4

Таблица 5. Побочные эффекты ИФН-терапии у детей.

Виды побочных реакций	Частота в %
Гриппоподобный синдром (лихорадка, озноб, головная боль, миалгии и др.)	96.2
Нарушения со стороны ЖКТ (снижение аппетита, потеря в весе)	70.3
Нарушения со стороны ЦНС (слабость, утомляемость, лабильность настроения, повышенная возбудимость, раздражительность, двигательные нарушения)	81.4
Нарушение сердечно-сосудистой системы (гипо- и гипертония, аритмия)	25.9
Нейтропения (<1500 в 1 мкл)	22.2

Список литературы

1. Самочатова Е.В., Михайлов М.И., Масчан А.А. и др. Этиологическая роль вирусов гепатита В и С в поражении печени у детей с онкогематологическими заболеваниями. Гематология и трасфузиология, 1996; 3:9-13.
2. De Rosa G., Gobbo M.L., De Renzo A. et al. High prevalence of hepatitis C virus infection in patients with B-cell lymphoproliferative disorders in Italy. Am J Hematol, 1997; 55:77-82.
3. Omata M., Yokosuka O., Takano S. et al. Resolution of acute hepatitis C after therapy with natural beta interferon. Lancet, 1991; 338:914-915.
4. Palacios A., Taylor L., Haue L. et al. Development of low cost peptide-based anti-hepatitis C virus screening and confirmatory assays: comparison with commercially available tests. J Med Virol, 1999; 58:221-226.
5. Silvestri F., Pipan C., Barillari G. et al. Prevalence of hepatitis C virus infection with lymphoproliferative disorders. Blood, 1996; 87:4296-4301.
6. Chung M.H. Chonic Hepatitis Virus Infection in Children. J Gastroenterology/Hepatology, 1998; 13(5): 541-548.
7. Дрондина А.К., Никитина Т.С., Ананьева Н.П., Решетняк Г.П., Рейзис А.Р. Особенности течения и терапии вирусных гепатитов В и С у детей со злокачественными новообразованиями и гемобластозами. Гепатит В, С и D – проблемы изучения, диагностики, лечения и профилактики: материалы научно-практической конференции. М.; 1995; 50.
8. Горячева Л.Г., Петрова Э. М., Гусак Е.Н. Поражение печени у детей, больных острым лейкозом, и их лечение. Человек и лекарство: 3-й Российский национальный конгресс. М.; 1996; 101-102.
9. Darasteanu J., Steinu-Cercel A., Mardarescu M. Lamivudin in the treatment of hepatitis B in children. J of Antimicrobal Chemotherapy, 1999; 44:47.
10. Yagci Rv, Selimoglu Va, Yuce G. et al. Alpha-interferon and lamivulin combination treatment in chronic HBV infection in children. Hepatology, 1999; 30:346A.
11. Barbaro G., Zechini F., Pellicelli A.M., Francavilla R., Scotto G., Bacca D., Bruno M., Babudieri S., Annese M., Matarazzo F., Di Stefano G., Barbarini G.; Lamivudine Italian Study Group Investigators. Long-term efficacy of interferon alfa-2b and lamivudine in combination compared to lamivudine monotherapy randomized trial. J Hepatol, 2001; 35(3):406-11.
12. Ahmed A., Keefe E.B. Lamivudine therapy for chemotherapy-induced reactivation of hepatitis B virus infection. Am J Gastroenterology, 1999; 94:249-251.
13. Hoofnagle J.H., Di Bisceglie A.M. The treatment of chronic viral hepatitis. J Drug Therapy, 1995; 336(5):347-356.
14. Майер К.П. Гепатит и последствия гепатита. М.: Издательский дом ГЭОТАР-МЕД, 2004, с.717.
15. Cetingul N., Kavakli K., Vergin C. et al. Alpha-Interferon-2b treatment for chronic hepatitis-B infection in children with cancer. J Trop Pediatr, 1996; 42(5):262-266.
16. Bortolotti F. Treatment of chronic hepatitis B in children. In: EASL International consensus conference on Hepatitis B. Geneva 13-14 September; 2002; 347-357.
17. D’Antiga L., Aw M., Atkins M. et al. Combined lamivudin/interferon-alpha treatment in «immunotolerant» children perinatally infected with hepatitis B: a pilot study. J Pediatr, 2006; 148(2):228-233.