print close

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПРИ ЛЕЧЕНИИ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ

Reported by Nilanjan Ghosh, MD, MBBS, Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, Baltimore, Maryland

Эти обновления разработаны с целью предоставления врачам, лечащим пациентов с множественной миеломой, последней информации о различных вариантах трансплантации.

Multiple Myeloma Transplant: Current Status and Future Directions of HCT in Myeloma

Sergio A. Giralt, MD, Professor of Medicine
Department of Stem Cell Transplantation and Cellular Therapy, Division of Cancer Medicine, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas

Множественная миелома в настоящее время – самая распространенная болезнь, требующая проведения высокодозной терапии с аутологичной трансплантацией (HCT) в Северной Америке и Европе. Более чем у 90% пациентов в качестве режима кондиционирования используются высокие дозы мелфалана. Самая важная причина отказа от терапии – рецидивирование после проведения HCT. Стратегии, нацеленные на улучшение режима кондиционирования, обычно сосредотачивались на усилении его интенсивности за счет увеличения дозы мелфалана или добавления других алкилирующих агентов либо тотального облучения тела (TBI).

При этом только тандемная трансплантация, как сообщали, улучшила результаты в рандомизированных исследованиях. Эти исследования были выполнены до использования леналидомида или бортезомиба. Таким образом, роль тандемной трансплантации в эру новых методов лечения должна быть пересмотрена. Использование новых препаратов, таких как бортезомиб, талидомид и леналидомид, так же как улучшение результатов терапии индукции, должно изменить спектр показаний для использования высоких доз мелфалана как терапии консолидации у всех пациентов с множественной миеломой. Терапия в посттрансплантационный период также становится важным фактором улучшения результатов лечения.

Время трансплантации стволовых клеток в эпоху новых цитостатиков

Timing of Stem Cell Transplant in the Era of Novel Agents

Donna Weber, MD, Associate Professor, Lymphoma/Myeloma, MD Anderson Cancer Center, Houston Texas

Улучшение показателей выживаемости пациентов с множественной миеломой после аутологичной трансплантации стволовых клеток (ASCT) по сравнению с обычной терапией достигается благодаря более высокой частоте полного ответа (CR). Это привело к учреждению ASCT как стандарта лечения для пациентов с ММ моложе 65-летнего возраста, пригодных для выполнения этой программы. В прошлое десятилетие применение новых препаратов, таких как талидомид, леналидомид и бортезомиб, достижение CR или очень хорошего частичного ответа (VGPR) стали эквивалентны или даже несколько улучшили результаты терапии, связанной с трансплантацией. Таким образом, поднимается вопрос выбора времени и/или потребности в трансплантации.

Недавно доказанное превосходство комбинации талидомида, мелфалана, преднизона по сравнению с только мелфаланом и преднизоном или мелфаланом 100 мг/м2 и ASCT на выживаемость пациентов старше 65 лет подняло вопрос относительно потребности в ASCT. Эти результаты вместе с высокой частотой CR и VGPR, особо отмеченного для трехкомпонентной схемы (см. таблицу 1), ставят вопрос о нецелесообразности ASCT для индукции, консолидации или вообще для лечения пациентов с множественной миеломой. С другой стороны, многие положительные результаты были отмечены после того, как терапия индукции с новыми агентами сопровождалась консолидацией с ASCT. Трудности с выбором времени или потребности в трансплантации объясняются отсутствием данных исследований III фазы, демонстрирующих выгоду по выживаемости.

Если возможно использование новых препаратов, остается вопрос, нужна ли ASCT как консолидация после индукции с новыми агентами или целесообразнее ее использовать после первого рецидива. С целью максимально раннего достижения CR кажется разумно использовать терапию индукции с новыми агентами и рассмотреть раннюю терапию консолидации с ASCT. Текущие данные III фазы все еще подтверждают роль ASCT, и если не в качестве первоначальной консолидации в первой ремиссии, то остающейся выбором для консолидации во второй ремиссии у пациентов с множественной миеломой.

Таблица 1. Эффективность выбранных режимов индукции с новыми препаратами или терапии индукции и консолидации с AuSCT
(по материалам 12th International Myeloma Workshop, Washington DC)

AuSCT Study CR (%)CR/nCR (%)VGPR (%)PR (%) EFS/PFS/TTPOS
IFM 90 (AuSCT arm), Attal et al 22 1663 27med mos/-/-NR (52% 5yr)
IFM 94 (tandem), Attal et al   ≥VGPR 5038 25med mos/-/-48mos med
Novel Agent Study
Vista, San Miguel et al 35 1046 -/-/24med mos2 yr 83%
CyBorD, Reeder et al  642115   
Bor-Len-Dex, Richardson et al 217 (nCR)2445 NRNR
Len-Mel-Pred, Palumbo et al 48 249 1 yr EFS 100 (≥VGPR) 88% (≤PR) 
BiRD, Niesvizky et al 28382512   
MPT (IF m99-06), Facon et al 133429  -/27.5/-51.6 med mos

Однократная или тандемная трансплантации стволовых клеток до и после эры новых лекарственных агентов

Single or Double Autologous Stem Cell Transplantation Before and After the Era of Novel Agents

Michele Cavo, MD, Bologna University School of Medicine, Bologna, Italy

Отдаленные результаты двойной трансплантации ASCT показали, что 33% и 15% пациентов были живы и находились в ремиссии после 10 лет наблюдения, в то время как 18% оставались в непрерывной полной ремиссии. После этого несколько исследований III фазы были разработаны для сравнения результативности однократной трансплантации против двойной.

В двух исследованиях, проводимых во Франции и Италии, были оценены уровни EFS и/или OS. В частности, в Болонье 96 пациентам была проведена двойная ASCT, что значительно увеличило частоту полных от 33% после первой ASCT до 47% после второй ASCT и продлило EFS с 23 до 35 месяцев соответственно. В этом исследовании, как и во французском испытании IFM-94, самая большая выгода со второй ASCT наблюдалась у пациентов, которые были не в состоянии достигнуть, по крайней мере, частичной ремиссии после первой аутологичной трансплантации. Напротив, пациенты, которые достигли ≥nCR или ≥VGPR после первой ASCT, не извлекли выгоду от тандемной пересадки. Основываясь на этих результатах, National Comprehensive Cancer Network Multiple Myeloma разработало рекомендации по лечению множественной миеломы версии 2.2009, указывая, что тандемная трансплантация в течение шести месяцев после первой пересадки – метод выбора для пациентов с частичным ответом или резистентностью после первой ASCT.

Два больших исследования III фазы French Francophone Myeloma Intergroup (IFM) и Italian Myeloma Network (GIMEMA) сравнили бортезомиб + дексаметазон (VD) и бортезомиб + талидомид + дексаметазон (VTD) с традиционной комбинацией винкристин + адриабластин + дексаметазон (VAD) и дексаметазон + талидомид (TD) как терапию индукции для младших пациентов, являющихся кандидатами на проведение ASCT. В обоих исследованиях VD и VTD превосходили группу контроля по частоте CR+nCR (19% с VD и 36% с VTD) и ≥VGPR (47% с VD и 60% с VTD), это касалось и факторов высокого риска, таких как делеция 13 хромосомы и транслокации (4;14). Важно, что высококачественные ответы, замеченные на режимах с бортезомибом, далее увеличивались после первой ASCT до ≥nCR (≥VGPR) 35% (62%) с VD и 57% (77%) с VTD. Это привело к уменьшению необходимости во второй ASCT для пациентов, рандомизированных к VD в сравнении с назначенными на VAD. Время наблюдения увеличено для оценки увеличения пострансплантационных CR или ≥VGPR, если таковые вообще имеются.

Пострансплантационная поддерживающая терапия у пациентов с множественной миеломой

Post Transplantation Maintenance In Patients With Multiple Myeloma

Thierry Facon, MD, Hospital Claude Huriez, Lille, France

ASCT, как полагают, является стандартом лечения у пациентов <65 лет с множественной миеломой, составляющих подавляющее большинство пролеченных по этой программе. Режимы поддерживающей терапии были разработаны для увеличения продолжительности ответа. α-интерферон (IFN) показал весьма скромное увеличение PFS без усовершенствования OS. Позже были начаты исследования по изучению поддерживающей терапии с талидомидом, бортезомибом и леналидомидом.

Исследования IFM 99-02 показали, что использование талидомида могло улучшить VGPR, трехлетнюю EFS и четырехлетнюю OS. Однако существенная группа пациентов из-за побочных эффектов, таких как невропатия, усталость и обстипация, была вынуждена прекратить прием талидомида. Австралийские и тунисские исследования также показали хорошие результаты с использованием талидомида в поддерживающей терапии. Исследование «тотальная терапия 2» также показало улучшение выживаемости пациентов, получающих талидомид. Однако британское исследование указало, что поддерживающая терапия талидомидом может быть вредной для пациентов с 17p-.

Дополнительные исследования, оценивающие роль других потенциальных режимов индукции, включают испытание HOVON 65/GMMG HD4, сравнивающие бортезомиб с поддерживающей терапией талидомидом, CALGB 100104 и IFM 2005‐02 – роль леналидомида в поддерживающей терапии.

Резюме

В эпоху новых лекарственных агентов, обладающих высокой эффективностью, роль пересадки находится под вопросом. Чтобы ответить на поставленные вопросы, запущено совместное американско-французское исследование, в котором все пациенты в дебюте получают 2 цикла комбинации леналидомида-бортезомиба-дексаметазона (RVD), а затем рандомизируются на группу, получающую еще 6 циклов RVD, и группу с ASCT, сопровождаемую 2 циклами RVD. Пациентам обеих групп в последующем будет проведена 18-месячная поддерживающая терапия леналидомидом. Если это исследование покажет превосходящие или эквивалентные результаты у пациентов, не получавших ASCT, то вероятно, что ASCT будет сохранен только для рецидивировавших пациентов. Кажется, что в эпоху новых лекарственных агентов роль тандемной трансплантации снижается.

Литература:

  1. Abdelkefi A, Ladeb S, Torjman L, et al. Single autologous stem‐cell transplantation followed by maintenance therapy with thalidomide is superior to double autologous transplantation in multiple myeloma: results of a multicenter randomized clinical trial. Blood. 2008;111:1805‐1810.
  2. Alexanian, Crowley JJ, Balcerzak SP, et al. Remission maintenance therapy for multiple myeloma. Arch Intern Med. 1975;135:147‐152.
  3. Anagnostopoulos A, Aleman A, Ayers G, Donato M, Champlin R, et al. Comparison of high‐dose melphalan with a more intensive regimen of thiotepa, busulfan, and cyclophosphamide for patients with multiple myeloma. Cancer. 2004;100:2607‐2612.
  4. Anderson KC. Multiple Myeloma Research Foundation. Novel immunomodulatory therapies in the treatment of multiple myeloma. Oncology (Williston Park). 2004;18:988‐990.
  5. Attal M, Harousseau J‐L, Facon T, et al, Single versus double autologous stem‐cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med. 2003;349:2495‐2502.
  6. Attal M, Harousseau JL, Leyvraz S, et al. Maintenance therapy with thalidomide improves survival in patients with multiple myeloma. Blood. 2006;108:3289‐3294.
  7. Attal M, Harousseau JL, Stoppa AM, et al. Intergroupe Francais du Myelome. A prospective, randomized trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. N Engl J Med. 1996;335:91‐97.
  8. Barlogie B, Jagannath S, Desikan KR, Mattox S, Vesole D, et al. Total therapy with tandem transplants for newly diagnosed multiple myeloma. Blood. 1999;93(1):55‐65.
  9. Barlogie B, Pineda‐Roman M, van Rhee F, et al. Thalidomide arm of Total Therapy 2 improves complete remission duration and survival in myeloma patients with metaphase cytogenetic abnormalities. Blood. 2008;112:3115‐3121.
  10. Barlogie B, Tricot GJ, van Rhee F, Angtuaco E, Walker R, et al. Long‐term outcome results of the first tandem autotransplant trial for multiple myeloma. Br J Haematol. 2006;135:158‐164.
  11. Belch A, Shelley W, Bergsagel D, et al. A randomized trial of maintenance versus no maintenance melphalan and prednisone in responding multiple myeloma patients. Br J Cancer. 1988;57:94‐99.
  12. Bensinger W. Stem‐cell transplantation in the era of novel drugs. J Clin Oncol. 2008;26:1‐13.
  13. Berenson JR, Boccia R, Siegel D, et al. Efficacy and safety of melphalan, arsenic trioxide and ascorbic acid combination therapy in patients with relapsed or refractory multiple myeloma: a prospective, multicentre, phase II, single‐arm study. Br J Haematol. 2006;135:174‐183.
  14. Berenson JR, Crowley JJ, Grogan TM, et al. Maintenance therapy with alternate‐day prednisone improves survival in multiple myeloma patients. Blood. 2002;99:3163‐3168.
  15. Bladé J, Rosiñol L, Sureda A, et al. High‐dose therapy intensification compared with continued standard chemotherapy in multiple myeloma patients responding to the initial chemotherapy: long‐term results from a prospective randomized trial from the Spanish cooperative group PETHEMA. Blood. 2005;106:3755‐3759.
  16. Brinker BT, Waller EK, Leong T, et al. Maintenance therapy with thalidomide improves overall survival after autologous hematopoietic progenitor cell transplantation for multiple myeloma. Cancer. 2006;106:2171‐2180.
  17. Cavo M. Proteasome inhibitor bortezomib for the treatment of multiple myeloma. Leukemia. 2006;20:1341‐1352.
  18. Cavo M, Patriarca F, Tacchetti P, Galli M, Perrone G, et al. Bortezomib (Velcade)‐Thalidomide‐Dexamethasone (VTD) vs Thalidomide‐Dexamethasone (TD) in preparation for autologous stem‐cell transplantation (ASCT) in newly diagnosed multiple myeloma. Blood. 2007;110:abstract 73.
  19. Cavo M, Tosi P, Zamagni E, Cellini C, Tacchetti P, et al. Prospective, randomized study of single compared with double autologous stem‐cell transplantation for multiple myeloma: Bologna 96 clinical study. J Clin Oncol. 2007;25:2434‐2441.
  20. Cavo M, Zamagni E, Tosi P, et al. Superiorità of thalidomide and dexamethasone over vincristine-doxorubicin‐ dexamethasone (VAD) as primary therapy in preparation for autologous transplantation for multiple myeloma. Blood. 2005;106:35‐39.
  21. Child JA, Morgan GJ, Davies FE, et al. Medical Research Council Adult Leukaemia Working Party High‐dose chemotherapy with hematopoietic stem‐cell rescue for multiple myeloma. N Engl J Med. 2003;348:1875‐1883.
  22. Christoforidou AV, Saliba RM, Williams P, Qazilbash M, Roden L, et al. Results of a retrospective single institution analysis of targeted skeletal radiotherapy with (166)Holmium‐DOTMP as conditioning regimen for autologous stem cell transplant for patients with multiple myeloma. Impact on transplant outcomes. Biol Blood Marrow Transplant. 2007;13:543‐549.
  23. Dimopoulos MA, Souliotis VL, Anagnostopoulos A, Papadimitriou C, Sfikakis PP. Extent of damage and repair in the p53 tumor‐suppressor gene after treatment of myeloma patients with high‐dose melphalan and autologous blood stem‐cell transplantation is individualized and may predict clinical outcome. J Clin Oncol. 2005;23:4381‐4389.
  24. Dispenzieri A, Wiseman GA, Lacy MO, et al. A phase I study of 153Sm‐EDTMP with fixed high‐dose melphalan as a peripheral blood stem cell conditioning regimen in patients with multiple myeloma. Leukemia. 2005;19:118‐125.
  25. Facon T, Mary JY, Harousseau JL, et al. Front‐line or rescue autologous bone marrow transplantation (ABMT) following a first course of high dose melphalan (HDM) in multiple myeloma (MM): preliminary results of a prospective randomized trial (CIAM protocol). Blood. 1996;88 (suppl 1, pt 1):685a. Abstract 2729.
  26. Facon T, Mary JY, Hulin C, et al. Melphalan and prednisone plus thalidomide versus melphalan and prednisone alone or reduced‐intensity autologous stem cell transplantation in elderly patients with multiple myeloma (IFM 99‐06): A randomised trial. Lancet. 2007;370:1209‐1218.
  27. Fermand JP, Ravaud P, Chevret S, et al. High‐dose therapy and autologous peripheral blood stem cell transplantation in multiple myeloma: up‐front or rescue treatment? Results of a multicenter sequential randomized clinical trial. Blood. 1998;92:3131‐3136.
  28. Feyler S, Rawstron A, Jackson G, Snowden JA, Cocks K, et al. Thalidomide maintenance following highdose therapy in multiple myeloma: a UK myeloma forum phase 2 study. Br J Haematol. 2007;139:429‐433.
  29. Fritz E, Ludwig H. Interferon‐alpha treatment in multiple myeloma: meta‐analysis of 30 randomised trials among 3948 patients. Ann Oncol. 2000;11:1427‐1436.
  30. Grazziutti ML, Dong L, Miceli MH, Krishna SG, Kiwan E, et al. Oral mucositis in myeloma patients undergoing melphalan‐based autologous stem cell transplantation: incidence, risk factors and a severity predictive model. Bone Marrow Transplant. 2006;38:501‐506.
  31. Harousseau JL, Mathiot C, Attal M, et al. VELCADE/dexamethasone (Vel/D) versus VAD as induction treatment prior to autologous stem cell transplantation (ASCT) in newly diagnosed multiple myeloma (MM). Updated results of the IFM 2005/01 trial. Blood. 2007;110:abstract 450.
  32. Kyle RA, Rajkumar SV. Multiple Myeloma. Blood. 2008;111:2962‐2972.
  33. Lahuerta JJ, Martinez‐Lopez J, Grande C, Blade J, de la Serna J, et al. Conditioning regimens in autologous stem cell transplantation for multiple myeloma: Aa comparative study of efficacy and toxicity from the Spanish Registry for Transplantation in Multiple Myeloma. Br J Haematol. 2000;109:138‐147.
  34. Lahuerta JJ, Mateos MV, Martínez‐López J, et al. Influence of Pre‐ and Post‐ Transplantation Responses on Outcome of Patients With Multiple Myeloma: Sequential Improvement of Response and Achievement of Complete Response Are Associated With Longer Survival. J Clin Oncol. 2008:26:5775-5782.
  35. Morgan GJ, Jackson GH, Davies FE, Drayson MT, et al. Maintenance thalidomide may improve progression free but not overall survival; results from the Myeloma IX maintenance randomisation. ASH 2008;abstract 656.
  36. Moreau P, Hullin C, Garban F, Yakoub‐Agha I, Benboubker L, et al. Tandem autologous stem cell transplantation in high‐risk de novo multiple myeloma: Final results of the prospective and randomized IFM 99‐ 04 protocol. Blood. 2006;107:397‐403.
  37. Pasquini M. CIBMTR Summary Slides Part 1. CIBMTR Newsletter. 2006;12(2):5‐7.
  38. Phillips GL, Meisenberg B, Reece DE, Adams VR, Badros A, et al. Amifostine and autologous hematopoietic stem cell support of escalating‐dose melphalan: a phase I study. Biol Blood Marrow Transplant. 2004;10:473‐483.
  39. Qazilbash M, Saliba R, Pelossini M, et al. A Randomized Phase II Trial of High‐Dose Melphalan, Ascorbic Acid and Arsenic Trioxide with or without Bortezomib in Multiple Myeloma. Blood. 2008;abstract 3320.
  40. Sahebi F, Spielberger R, Kogut NM, et al. Maintenance thalidomide following single cycle autologous peripheral blood stem cell transplant in patients with multiple myeloma. Bone Marrow Transplant. 2006;37:825‐829.
  41. Schaar CG, Kluin‐Neleman HC, Te Marvelde C, et al. Interferon‐alpha as maintenance therapy in patients with multiple myeloma. Ann Oncol. 2005;16:634-639.
  42. Schilthuizen C, Broyl A, van der Holt B, de Knegt Y, Lokhorst H, et al. Influence of genetic polymorphisms in CYP3A4, CYP3A5, GSTP1, GSTM1, GSTT1 and MDR1 genes on survival and therapy‐related toxicity in multiple myeloma. Haematologica. 2007;92:277‐278.
  43. Shustik C, Belch A, Robinson S, Rubin S, Dolan S, et al. Dexamethasone (dex) maintenance versus observations (obs) in patients with previously untreated multiple myeloma: A National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group Study: MY.7. J Clin Oncol. 2004;22:560s:abstract 6510.
  44. Spencer A, Prince HM, Roberts A, et al. Thalidomide improve survivals when use after ASCT. Haematologica. 2007;92:abstract S7b.
  45. Stewart AK, Chen CI, Howson‐Jan K, et al. Results of a multicenter randomized phase II trial of thalidomide and prednisone maintenance therapy for multiple myeloma after autologous stem cell transplant. Clin Cancer Res. 2004;10:8170‐8176.
  46. The Myeloma Trialists' Coll. Group. Interferon as therapy for multiple myeloma: An individual patient data overview of 24 randomized trials and 4012 patients. Br J Haematol. 2001;113:1020‐1034.
  47. Van de Velde HJ, Liu X, Chen G, et al. Complete response correlates with long‐term survival and progression free survival in high‐dose therapy in multiple myeloma. Haematologica. 2007;92:1399‐1406.

Подготовил А.В. Колганов


Участники проекта:

ОНКОЛОГИЯ.ру – профессиональный ресурс для специалистов-онкологов Портал для пациентов, их родственников и близких Cайт для врачей по проблемам онкогематологии-СПИД проф. Пивника А.В. Журнал КЛИНИЧЕСКАЯ ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ Журнал ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ Журнал ВОПРОСЫ ГЕМАТОЛОГИИ/ОНКОЛОГИИ И ИММУНОПАТОЛОГИИ В ПЕДИАТРИИ