Обновления в индукционной терапии при множественной миеломе

Updates in induction therapy

Sagar Lonial, MD, Associate Professor Winship Cancer Institute, Emory University School of Medicine, Atlanta, Georgia.

Как показывает практика, мы думаем о терапии индукции при множественной миеломе при возникновении следующих ситуаций. Мы думаем о терапии индукции у молодых «здоровых» пациентов, являющихся потенциальными кандидатами для высокодозной терапии и аутологичной трансплантации, которые в силу возраста или полной физической сохранности в состоянии вынести более интенсивную терапию. И другая категория – пациенты старших возрастов. В Европе определение упрощено: все пациенты старше 65 лет. В Соединенных Штатах, однако, не ставится во главу угла возрастной предел или предполагается разделение на старших и младших пациентов, больше учитывается статус работы, функциональное и коморбидное состояние.

По крайней мере, до недавнего времени казалось, что у группы «возрастных» пациентов меньше авансов, несмотря на более интенсивную терапию. И поэтому старшие пациенты кажутся менее способными переносить агрессивные цитостатические подходы. По преимуществу они имеют выраженный коморбидный статус, как правило, связанный с патологией легочной ткани или сердечно-сосудистыми заболеваниями, ограничивающими наши возможности в достижении максимального ответа или, в конечном счете, полной ремиссии. Исторически с 1966 г. или с 1967 г. в лечении использовали такие вещества как мелфалан и преднизон, потому как неоднократно было показано, что ничто не превосходило эти препараты, независимо от интенсивности режима.

Позже было внесено дополнение талидомида к мелфалану и преднизону, а теперь и бортезомиба к мелфалану и преднизону, что увеличило не только полные ответы, выживаемость без прогрессирования, но и продемонстрировало улучшение общей выживаемости для пациентов, неподходящих для высокодозной терапии и аутологичной трансплантации. Исследование, изданное австрийской группой по изучению миеломы и Heinz Ludwig с коллегами, продемонстрировало, что талидомид и дексаметазон дают худшие результаты, нежели мелфалан и преднизон, у пациентов, не являющихся кандидатами для высокодозной терапии. Для определения лечебной тактики необходимо обратиться к большим рандомизированным исследованиям фазы 3. Вероятно, пациенты, неподходящие по тем или иным причинам для высокодозной терапии, должны лечиться с MP плюс новый агент. В настоящий момент таким новым агентом стали талидомид или бортезомиб; таким образом, режимы выбора лечения – MPT или MPV. И для пациентов с миеломой из группы высокого риска (повышение бета 2 микроглобулина, цитогенетические изменения) подход MVP-типа может быть методом выбора, поскольку это преодолевает плохой прогноз и цитогенетические особенности.

При выборе тактики лечения молодых пациентов, как части начальной терапии, исключается использование алкилирующих агентов, или, по крайней мере, таких как мелфалан, поскольку, как мы знаем, эти препараты могут ограничить сбор стволовых клеток. В этой группе пациентов в течение многих лет опробованы различные комбинации VAD, высоких доз дексаметазона, VBMCP или других комбинаций, и ни одна из них, как не искали, не превосходила просто дексаметазон или VAD. И причина в том, что эти режимы редко вызывали длительные ремиссии. По существу, VAD по эффективности аналогичен пульсовой терапии дексаметазоном, в т.ч. и по частоте полных ответов. И только при использовании в контексте ранней терапии индукции леналидомид+дексаметазон или бортезомиб+дексаметазон появилась возможность достижения полных ремиссий где-нибудь между 15% и 20%.

Ранее никогда не имела значения следовавшая за терапией индукции глубина ответа, но теперь есть два новых исследования – IFM, рассматривавшее бортезомиб и дексаметазон, и исследование итальянской группы по изучению миеломы с бортезомибом, талидомидом и дексаметазоном. Оба исследования показывают не только очень глубокие ответы, но и хорошие результаты по выживаемости без прогрессирования, и можно надеяться, что это скажется на посттрансплантационных результатах.

Учитывая эти результаты, важно рассмотреть альтернативные режимы, которые позволят получать лучшие ответы на терапию индукции. Испытание во главе с Paul Richardson по терапии VRD (леналидомид, бортезомиб и дексаметазон) показало, что 100% пациентов достигли ответа после индукции, 36% пациентов – полной ремиссии после четырех циклов терапии индукции и 76% пациентов – очень хорошего частичного ответа. Это беспрецедентно в контексте терапии индукции для миеломы. Никакое другое испытание никогда не демонстрировало частоту ответа больше 70% после высокодозной терапии.

Исследования в течение следующих нескольких лет должны попробовать разобраться, какие пациенты оптимально извлекают выгоду из высокодозной терапии и какая комбинация новых агентов – VTD, VD, RD или VRD – дает возможность получить больше полных ремиссий и улучшить полную выживаемость для молодых пациентов с недавно диагностированной миеломой?

Есть много исследований, берущих за основу курс VRD, дополняемый другими цитостатическими агентами. Есть данные по добавлению циклофосфамида, представленные на этой встрече Dr. Kumar, предполагающим, что фактически полная глубина ответа может улучшиться. Есть дополнительные исследовательские подходы, комбинирующие или белок шока высокой температуры с этим курсом, или ингибиторы HDAC, что также должно потенциально привести к улучшению результатов. Но эти режимы и подходы действительно должны быть проверены прежде, чем мы будем чувствовать себя готовыми для их использования.

В этом случае очень трудное решение надо принять клиницистам, когда они видят, недавно еще здорового пациента с установленным диагнозом: какой режим использовать? И как в других онкологических дисциплинах, я думаю, важно установить максимально эффективный режим, при котором Вы знаете, как управлять потенциальными побочными эффектами и токсичностью, и Вы знаете, какую глубину ответа и продолжительности ремиссии можете ожидать. Не пробуйте использовать много различных подходов, потому что при незнакомом режиме можно столкнуться с осложнениями, которые мы не ожидаем. Я думаю, что в настоящий момент нет никакого ясного согласия по оптимальному режиму индукции.

Есть два продолжающихся совместных испытания, одно – рассмотрение комбинации VRD по сравнению с VD. Это испытание ECOG. Есть другое исследование, рассматривающее эффективность VRD против RD. Оба – важные совместные испытания, которые в 3 фазе установят полезность комбинации с тремя препаратами в сравнении с комбинацией двух препаратов или с каждым новым агентом, данным отдельно. Это весьма важные испытания, и я бы рекомендовал врачам участвовать в них.