print close

Дазатиниб плюс Нутлин-3 демонстрируют синергизм антилейкозной активности как в p53-«диком», так и в p53-мутантном типах B-клеточного хронического лимфолейкоза, ингибируя путь Akt

Dasatinib plus Nutlin-3 shows synergistic anti-leukemic activity in both p53wild-type and p53mutated B chronic lymphocytic leukemias by inhibiting the Akt pathway

Zauli G, Voltan R, Bosco R, Melloni E, Marmiroli S, Rigolin GM, Cuneo A, Secchiero P
Morphology and Embryology, University of Ferrara
Опубликовано: Clin Cancer Res. 2010 Nov 24. [Epub ahead of print]

Цель исследования состояла в анализе эффективности комбинации дазатиниба – мультикиназного ингибитора, плюс Нутлина-3 – не генотоксичного активатора пути p53 в выборке пациентов с первичным хроническим В-лимфоцитарным лейкозом (B-ХЛЛ) и моделях клеточных линий В-лимфолейкоза. Молекулы нутлинов обладают способностью активировать регулируемые Р53 процессы in vivo и in vitro с усилением противоопухолевых процессов (проапоптотическая активность). Нутлины (аналоги цисимидазолина) связываются с местами взаимодействия р53 на поверхности одного из главных регуляторов P53-mdm2 (murine double minute-2 gene), который контролирует стабильность и активность P53, что приводит к нарушению взаимодействия Mdm2 с P53 (отменяет ингибирующее действие Mdm2 на P53), но не нарушает проапоптотическую активность P53.

Дазатиниб обладает двойным действием, которое направлено на подавление BCR-ABL и группу Src тирозинкиназ. Индукция цитотоксичности была оценена и в выборках пациентов с первичным B-ХЛЛ (n=20) и в клеточных линиях p53-«дикого» типа (EHEB, JVM-2) и p53-мутантного типа (MEC-2, BJAB). Роль Akt в модуляции выживания/апоптоза лейкозных клеток в ответ на дазатиниб или дазатиниб+нутлин-3 была зарегистрирована в функциональных экспериментах, выполненных, используя специфические фармакологические ингибиторы и сверх-экспрессию мембранной активной формы Akt. Комбинация дазатиниб+нутлин-3 показала синергизм цитотоксичности в большей части (19 из 20) выборок B-ХЛЛ, включая пациентов, несущих 17p-(n=4), и одинаково в p53-«диких» и в p53-мутантных клеточных линиях. На молекулярном уровне дазатиниб значительно противодействовал нутлин-3-опосредованной индукции p53-транскрипционных целей MDM2 и p21, наблюдаемой в p53-«диком» типе лейкозных клеток. Напротив, нутлин-3 не «вмешивался» в способность дазатиниба уменьшать уровни фосфорилирования ERK1/2, p38/MAPK и Akt и в p53-«диком» типе и в p53-мутантном типе линий клеток. Критическая роль обратной регуляции Akt при посредничестве антилейкемической активности дазатиниба и дазатиниба+нутлин-3 была продемонстрирована в экспериментах, выполненных со специфической модуляцией пути Akt.

Эти находки предполагают, что дазатиниб+нутлин-3 может представлять новаторскую терапевтическую комбинацию и для p53-«дикого» типа и для p53-мутантного/с делецией типа B-ХЛЛ.

Подготовил Колганова А.В.


Участники проекта:

ОНКОЛОГИЯ.ру – профессиональный ресурс для специалистов-онкологов Портал для пациентов, их родственников и близких Cайт для врачей по проблемам онкогематологии-СПИД проф. Пивника А.В. Журнал КЛИНИЧЕСКАЯ ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ Журнал ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ Журнал ВОПРОСЫ ГЕМАТОЛОГИИ/ОНКОЛОГИИ И ИММУНОПАТОЛОГИИ В ПЕДИАТРИИ