Новое в понимание биологии и происхождении
зрелоклеточных агрессивных В-клеточных лимфом на основании
комбинированного эпигеномного, геномного и транскрипционного подходов
New insights into the biology and origin of mature aggressive B-cell lymphomas
by combined epigenomic, genomic, and transcriptional profiling
José I. Martín-Subero1, Markus Kreuz2, Marina Bibikova3, Stefan Bentink4, Ole Ammerpohl1, Eliza Wickham-Garcia3, Maciej Rosolowski2, Julia Richter1, Lidia Lopez-Serra5, Esteban Ballestar5, Hilmar Berger2, Xabier Agirre6, Heinz-Wolfram Bernd7, Vincenzo Calvanese5, Sergio B. Cogliatti8, Hans G. Drexler9, Jian-Bing Fan3, Mario F. Fraga5, Martin L. Hansmann10, Michael Hummel11, Wolfram Klapper12, Bernhard Korn13, Ralf Küppers14, Roderick A. F. MacLeod9, Peter Möller15, German Ott16, Christiane Pott17, Felipe Prosper6, Andreas Rosenwald16, Carsten Schwaenen18, Dirk Schübeler19, Marc Seifert14, Benjamin Stürzenhofecker20, Michael Weber19, Swen Wessendorf18, Markus Loeffler2, Lorenz Trümper20, Harald Stein11, Rainer Spang4, Manel Esteller5, David Barker3, Dirk Hasenclever2, for the Molecular Mechanisms in Malignant Lymphomas Network Project of the Deutsche Krebshilfe, and Reiner Siebert1
(1)Institute of Human Genetics, University Hospital Schleswig-Holstein Campus Kiel/Christian-Albrechts University Kiel, Kiel, Germany;
(2) Institute for Medical Informatics, Statistics and Epidemiology, University of Leipzig, Leipzig, Germany;
(3) Illumina, San Diego, CA;
(4) Institute of Functional Genomics, University of Regensburg, Regensburg, Germany;
(5) Cancer Epigenetics Laboratory, Spanish National Cancer Centre (CNIO), Madrid, Spain;
(6) Foundation for Applied Medical Research, Division of Cancer and Area of Cell Therapy and Hematology Service, Clínica Universitaria, Universidad de Navarra, Pamplona, Spain;
(7) Institute of Pathology, University Hospital Schleswig-Holstein Campus Lübeck, Lübeck, Germany;
(8) Institute of Pathology, Kantonsspital St Gallen, St Gallen, Switzerland;
(9) DSMZ-German Collection of Microorganisms and Cell Cultures, Braunschweig, Germany;
(10) Institute of Pathology, University Hospital of Frankfurt, Frankfurt, Germany;
(11) Institute of Pathology, Campus Benjamin Franklin, Charité-Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Germany;
(12) Institute of Hematopathology, University Hospital Schleswig-Holstein Campus Kiel/Christian-Albrechts University Kiel, Kiel, Germany;
(13) Genomics and Proteomics Core Facility, German Cancer Research Center, Heidelberg, Germany;
(14) Institute for Cell Biology (Tumor Research), University of Duisburg-Essen, Essen, Germany;
(15) Institute of Pathology, University Hospital of Ulm, Ulm, Germany;
(16) Institute of Pathology, University of Würzburg, Würzburg, Germany;
(17) Second Medical Department, University Hospital Schleswig-Holstein Campus Kiel/Christian-Albrechts University Kiel, Kiel, Germany;
(18) Cytogenetic and Molecular Diagnostics, Internal Medicine III, University Hospital of Ulm, Ulm, Germany;
(19) Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research, Basel, Switzerland;
(20) Department of Hematology and Oncology, Georg-August University of Göttingen, Göttingen, Germany
Опубликовано: Blood, 12 March 2009, Vol.113, No.11, pp.2488-2497.
Лимфомы, как предполагается, берут начало от лимфоцитов, находящихся на различных стадиях своего развития, в которых происходят хромосомные аберрации. Таким образом, различные лимфомы схожи с лимфоцитами на определенной стадии своей дифференцировки и проявляют различные морфологические, генетические и транскрипционные свойства. В данной работе большой группой авторов было выполнено метилирование ДНК методом microarray 83 пациентам со зрелоклеточными и агрессивными B-клеточными неходжкинскими лимфомами с определением морфологических, генетических и транскрипционных свойств, включая молекулярные лимфомы Беркитта и диффузную В-крупнолеточную лимфому. Иерархическое объединение в кластеры указало, что метилированные образцы не имели строгой связи с морфологическими, генетическими или транскрипционными свойствами.
В контролируемых исследованиях авторы идентифицировали 56 генов de novo, подвергающихся метилированию во всех изученных подтипах лимфом, и 22 гена, метилирующихся в различных подтипах лимфом. Примечательно, что группа генов de novo, метилирующихся во всех подтипах лимфом, имела значительное количество генетических комбинаций в эмбриональных стволовых клетках. De novo метилированные гены во всех изученных случаях имели низкий уровень экспрессии в лимфомах и нормальных гемопоэтических тканях, в отличие от негемопоэтических тканей.
Эти результаты, особенно увеличение количество генетических комбинаций в эмбриональных стволовых клетках, указывают на то, что B-НХЛ с различным морфологическим, генетическим и транскрипционным фоном имеют сходные со стволовыми клетками эпигенетические возможности. Можно предположить, что B-НХЛ произошли из клеток со свойствами стволовой клетки или что типичные для этого типа клеток свойства были приобретены во время лимфомогенетической эпигенетической модернизации.
Подготовил Д.А. Дегтерёв,