print close

Рецидивирующая/рефрактерная диффузная В-крупноклеточная лимфома:
на пороге новых методов лечения

Relapsed/Refractory Diffuse Large B-cell Lymphoma: On the Threshold of New Therapies

Rohit Sud, MD, Fellow, Hematology/Oncology Department of Medicine; Jonathan W. Friedberg, MD, Chief Hematology/Oncology Division; James P. Wilmot, Cancer Center University of Rochester, Rochester, New York
Опубликовано: ONCOLOGY 2009. Vol.23 No.7.

Химиоиммунотерапия в последние годы была самым существенным шагом к улучшению полной выживаемости (OS) и выживаемости без прогрессирования (PFS) у пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой (DLBCL) [1]. Несмотря на прогресс терапии, существенное количество пациентов вновь рецидивирует или остается резистентным. Исследование подтвердило место высокодозной химиотерапии и аутологичной трансплантации (ASCT) как оптимальной терапии спасения [2]. В эпоху использования ритуксимаба пациенты с рецидивирующей/резистентной представляют группу, отличную от изучавшейся в исследовании PARMA [3]. В этой статье Hernandez-Ilizaliturri и Czuczman выдвигают проблемы лечения таких пациентов и поднимают проблему объединения ASCT и новых препаратов.

Уровень резистентности к ритуксимабу при DLBCL в настоящее время остается неизвестным. Несколько исследований продемонстрировали улучшение эффективности, добавляя ритуксимаб к режимам спасения, таким как DHAP (дексаметазон, высокая доза цитарабина [Ara-C], цисплатин [Platinol]) и ICE (ифосфамид, карбоплаин, этопозид), хотя данных по таким пациентам не очень много. Долгосрочные результаты исследования LNH98-5, проведенного Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte (GELA) [4] и Martin от имени Grupo Espanol de Linfomas/Trasplante Auto'logo de Me'dula O'sea (GEL/TAMO) [5], поднимают важные вопросы об эффективности использования ритуксимаба в терапии спасения в эру, когда R-СНОР принят как стандарт лечения в терапии индукции. Терапия спасения и роль ритуксимаба в ней нуждаются в дальнейшем уточнении.

Механизмы и подгруппы пациентов

Точный механизм резистентности к ритуксимабу не полностью ясен, хотя несколько теорий были предложены [7]. Более современное поколение моноклональных антител, специфичных для CD20, показали перспективные результаты при рецидивирующих индолентных лимфомах. Многообещающие результаты были в общих чертах очерчены с радиоиммунными препаратами и их комбинациями [8]. Заслуживает внимания также дацетузумаб, предназначающийся для CD40, продемонстрировавший активность у пациентов, резистентных к ритуксимабу [9]. Очевидно, что некоторые пациенты приобретают резистентность, возможно, через гиперактивацию ERK1/2 и NF-B путей и гиперэкспрессии [10].

Пациенты, которые терпят неудачу на терапии первой линии, могут быть категоризированы в четыре отличных группы: с ранними и поздними рецидивами после полной ремиссии, достигшие частичной ремиссии и резистентные. Результаты лечения значительно различаются в каждой подгруппе. Истинные резистентные пациенты иногда извлекают выгоду из режимов спасения, но вообще имеют плохой результат, даже с агрессивными режимами. Ответившие на лечение частично и с ранними рецидивами иногда извлекают выгоду из ASCT [11]. Следовательно, ранняя идентификация пациентов из этих подгрупп, которые могли бы извлечь выгоду из более агрессивной инициальной терапии, важна. Доступные прогностические индексы, недавно идентифицированные биомаркеры и радиологические критерии ответа могли бы быть полезными в создании этого дифференцирования.

Прогностические факторы

IPI – утвержденная система оценки, разработанная специально для прогнозирования выживаемости у пациентов с недавно диагностированной агрессивной лимфомой. Позже в лечении рецидивирующей или резистентной болезни, IPI в начале терапии спасения является прогнозирующим для OS и PFS. Hamlin и другие нашли, что у пациентов со второй линией терапии при IPI 0 были 4-летние PFS и OS 69% и 83% соответственно против 25% и 26% для IPI 2 или 3 [12]. В исследовании GEL/TAMO Мартин и коллеги также определи IPI при второй линии как предвещающий фактор.

Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) эффективно используется в идентификации ранних рецидивов и неудач лечения после начальной химиотерапии и после химиотерапии спасения. Несмотря на несколько ограничений ПЭТ, есть надежда, что приспособленная к риску терапия, используя данные ПЭТ, может улучшить результаты лечения, и клинические испытания, чтобы определить этот потенциал, необходимы. О многообещающей приспособленной к риску стратегии недавно сообщила в исследовании фазы II Memorial Sloan-Kettering Cancer Center group. После четырех циклов R-СНОР пациенты с отрицательным ПЭТ или те, кто имел положительный ПЭТ, но отрицательную биопсию, получили режим ICE (три цикла), тогда как пациенты с положительными данными ПЭТ, у которых была биопсийная верификация остаточной болезни, получили два цикла ICE или R-ICE и ASCT. Интересно, только у 4 (13%) из 31 ПЭТ-положительного пациента была положительная биопсия. Moskowitz и другие пришли к выводу о том, что ложно-положительная частота при ПЭТ могла составить до 87%, особенно при использовании ритуксимаба, подчеркнув при этом, что следует соблюдать осторожность при экстраполировании этой техники за пределами клинического исследования [13].

ПЭТ позитивность после химиотерапии спасения является также прогнозирующим фактором для результатов после ASCT, независимой от возраста возрастом IPI [14]. Дальнейшая оценка роли ПЭТ необходима, особенно в свете недавнего анализа Совместной восточной группы онкологии, который продемонстрировал нехватку последовательности в сообщениях о результатах ПЭТ для пациентов с DLBCL на клинических испытаниях [15].

Экспрессия генного профиля идентифицировала два различных подтипа с отличными предвещающими значениями при de novo DLBCL [16]. Однако исследование, оценивающее предвещающие биомаркеры для рецидивирующей/резистентной DLBCL, было ограничено. До настоящего времени не определено биологическое лицо, играющее преобладающую роль в определении ответа на терапию спасения. Идентификация генетических подтипов, прогностических биомаркеров и последующих методов лечения в плохих прогностических группах пациентов необходима, чтобы улучшить эффективность лечения при рецидиве болезни.

Новые препараты

Как упомянуто авторами, новые препараты оцениваются при рецидивирующей/резистентной форме. Мы изучили эффективность одного такого двунатриевого агента – fostamatinib, перорального ингибитора киназы Syk – и нашли его достаточно эффективным при исследовании фазы II на 68 пациентах с рецидивирующей/резистентной формой DLBCL. Результаты лечения продемонстрировали полный или частичный ответ у 22% из 23 пациентов [17].

Другие агенты, включая enzastaurin (ингибитор киназы протеина C) [18] и bevacizumab (Avastin) [19], показали скромные результаты при исследовании фазы II. В дополнение к использованию таргетной терапии исследуются поддерживающие режимы, например, консолидация ответа с поддержкой ритуксимабом после ASCT является частью продолжающегося исследования CORALL.

Заключение

Кроме ASCT, как стандарта лечения рецидивирующей/рефрактерной формы DLBCL, несколько схем лечения, выдвинутых на первый план авторами, находятся на стадии оценки. Методы лечения развиваются, и их объединение в текущие стратегии спасения исследуется. Идентификация биомаркеров и биологических путей необходима для развития новых препаратов. Кроме того, способность определить подгруппы риска, которые могли бы извлечь выгоду из более нового подхода при инициальной терапии, когда болезнь более отзывчива, будет главной стратегией улучшения результатов терапии DLBCL. Так как большинство пациентов с DLBCL, как можно ожидать, будет вылечено, часто недостает стимула, чтобы зарегистрироваться в клинических испытаниях.

Подготовил А.В. Колганов

Литература

  1. Coiffier B, Lepage E, Briere J, et al: CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med 346:235-242, 2002.
  2. Philip T, Guglielmi C, Hagenbeek A, et al: Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy-sensitive non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 333:1540-1545, 1995.
  3. Sud R, Friedberg JW: Salvage therapy for relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma: Impact of prior rituximab. Haematologica 93:1776-1780, 2008.
  4. Feugier P, Van Hoof A, Sebban C, et al: Long-term results of the R-CHOP study in the treatment of elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma: A study by the Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte. J Clin Oncol 23:4117-4126, 2005.
  5. Martin A, Conde E, Arnan M, et al: R-ESHAP as salvage therapy for patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma: the influence of prior exposure to rituximab on outcome. A GEL/TAMO study. Haematologica 93:1829-1836, 2008.
  6. Giesselbrecht C SN, Mounier N, et al: R-ICE versus R-DHAP in relapsed patients with CD20 difuse large B-cell lymphoma (DLBCL) followed by stem cell transplantation and maintenance treatment with rituximab or not. First interim analysis on 200 patients. CORAL study (abstract 517). Blood 110(11):159a, 2007.
  7. Friedberg JW: Unique toxicities and resistance mechanisms associated with monoclonal antibody therapy. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, pp 329-334, 2005.
  8. Vose J, Bierman PJ, Bociek G. et al: Radioimmunotherapy with 131-I tositumomab enhanced survival in good prognosis relapsed and high-risk diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) patients receiving high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation (abstract 8013). J Clin Oncol 25(18S):444s, 2007.
  9. Advani R, De Vos S, Ansell SM, et al: A phase 2 clinical trial of SGN-40 monotherapy in relapsed diffuse large B-cell lymphoma (abstract 1000). Blood 112(11):209a, 2008.
  10. Wilson WH, Tulpule A, Levine AM, et al: A phase 1/2a study evaluating the safety, pharmacokinetics, and efficacy of ABT-263 in subjects with refractory or relapsed lymphoid malignancies (abstract 1371). Blood 110(11), 2007.
  11. Coiffier B, Salles G, Bosly A, et al: Characteristics of refractory and relapsing patients with diffuse large B-cell lymphoma (abstract 2589). Blood 112(11), 2008.
  12. Hamlin PA, Zelenetz AD, Kewalramani T, et al: Age-adjusted International Prognostic Index predicts autologous stem cell transplantation outcome for patients with relapsed or primary refractory diffuse large B-cell lymphoma. Blood 102:1989-1996, 2003.
  13. Moskowitz C, Hamlin PA, Horwitz SM, et al: Phase II trial of dose-dense R-CHOP followed by risk-adapted consolidation with either ICE or ICE and ASCT, based upon the results of biopsy confirmed abnormal interim restaging PET scan, improves outcome in patients with advanced stage DLBCL (abstract 532). Blood 108(11), 2006.
  14. Schot B, van Imhoff G, Pruim J, et al: Predictive value of early 18F-fluoro-deoxyglucose positron emission tomography in chemosensitive relapsed lymphoma. Br J Haematol 123:282-287, 2003.
  15. Horning SJ, Juweid ME, Schoder H, et al: Interim positron emission tomography (PET) in diffuse large B-cell lymphoma: Independent expert nuclear medicine evaluation of ECOG 3404 (abstract 372). Blood 112(11), 2008.
  16. Lenz G, Wright G, Dave SS, et al: Stromal gene signatures in large-B-cell lymphomas. N Engl J Med 359:2313-2323, 2008.
  17. Friedberg JW, Sharman J, Schaefer-Cutillo J, et al: Fostamatinib disodium (FosD), an oral inhibitor of Syk, is well-tolerated and has significant clinical activity in diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) and chronic lymphocytic leukemia (SLL/CLL) (abstract 3). Blood 112(11):3-4, 2008.
  18. Robertson MJ, Kahl BS, Vose JM, et al: Phase II study of enzastaurin, a protein kinase C beta inhibitor, in patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol 25:1741-1746, 2007.
  19. Stopeck AT, Bellamy W, Unger J, et al: Phase II trial of single agent bevacizumab in patients with relapsed, aggressive non-Hodgkin’s lymphoma (NHL): Southwest Oncology Group Study S0108. Leuk Lymphoma Apr 15, 2009 (epub ahead of print)

Участники проекта:

ОНКОЛОГИЯ.ру – профессиональный ресурс для специалистов-онкологов Портал для пациентов, их родственников и близких Cайт для врачей по проблемам онкогематологии-СПИД проф. Пивника А.В. Журнал КЛИНИЧЕСКАЯ ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ Журнал ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ Журнал ВОПРОСЫ ГЕМАТОЛОГИИ/ОНКОЛОГИИ И ИММУНОПАТОЛОГИИ В ПЕДИАТРИИ