print close

Лечение рецидивов и резистентных форм лимфомы Ходжкина

А.Л. Усс, В.А. Змачинский
Белорусский Центр гематологии и трансплантации костного мозга, Минск

Еще в 1979 г. впервые было отмечено, что выраженность ответа больных лимфомой Ходжкина (ЛХ) на химиотерапию (ХТ) первой линии имеет прогностическое значение при последующем лечении. В 1992 г. Национальный институт рака США проанализировал результаты долговременного наблюдения за больными ЛХ, у которых применение ХТ первой линии было неэффективно. Все больные рассматриваемой категории были разделены на 3 подгруппы: 1 - с первично-резистентной формой ЛХ (10% случаев); 2 - с рецидивом в пределах 12 мес. после достижения полной ремиссии (ПР) (15% случаев); 3 - с рецидивом через 12 мес. после достижения ПР (15% случаев).

Современные терапевтические подходы к лечению указанных групп больных включают применение химиотерапии второй линии и высокодозной химиотерапии с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ГСК). В последнее время используются и новые методы лечения, такие как повторная высокодозная ХТ, аллогенная трансплантация ГСК, трансплантация аллогенных ГСК с немиелоаблативным кондиционированием (мини-трансплантация).

Современной общепринятой тактикой лечения больных ЛХ с первично-резистентной формой или с рецидивом заболевания считается применение ХТ второй линии, за которой, как правило, следует высокодозная ХТ с трансплантацией аутологичных ГСК или реже аллогенная трансплантация. Основной целью ХТ второй линии является уменьшение опухолевой массы. В качестве химиотерапии второй линии наиболее часто используются следующие схемы: ESHAP, IVE, mini-BEAM, DHAP, DICEP. Имеются сообщения о том, что ответ на применение ХТ второй линии может достигать 85%, включая достижение ПР в 26-62% случаев.

Следует отметить, что больные с первично-резистентной формой ЛХ, которая определяется как прогрессия или возобновление заболевания в течение индукционной терапии или в пределах 90 дней после окончания лечения, имеют наиболее неблагоприятный прогноз. Применение в таких случаях первой и второй линий ХТ, как правило, малоэффективно. 8-летняя общая выживаемость (ОВ) у таких больных составляет от 0 до 8%, а по данным некоторых авторов, 4-8-летняя выживаемость, свободная от неудач лечения (ВСНЛ), во второй ремиссии - 0%.

Проведение высокодозной ХТ позволяет достичь более высокой эффективности лечения. Так, проспективное рандомизированное исследование, в котором сравнили эффективность программы второй линии mini-BEAM с высокодозной программой BEAM, показало, что бессобытийная выживаемость (БСВ) в группе высокодозной ХТ составила 53%, тогда как в группе, получившей mini-BEAM, - только 10%.

На сегодняшний день не вызывает сомнения тот факт, что применение высокодозной ХТ с аутологичной трансплантацией ГСК позволяет значительно улучшить результаты лечения больных с первым ранним рецидивом или первично-резистентной формой ЛХ и достичь 40-50% 5-летней БСВ в этой группе больных.

Ретроспективный анализ прогностических факторов эффективности высокодозной ХТ с аутологичной трансплантацией ГСК показывает, что наличие у больного перед высокодозной ХТ остаточной болезни или резистентности к ранее проводимой терапии значительно ухудшают посттрансплантационную безрецидивную выживаемость (БРВ). Baker и соавт. сообщили, что 5-летняя безрецидивная выживаемость (БРВ) составила 9% у детей и подростков с резистентной формой ЛХ по сравнению с 35% у больных, имеющих химиочувствительный рецидив заболевания.

Из-за низкой эффективности высокодозной ХТ с аутологичной трансплантацией ГСК при рефрактерном течении ЛХ к ХТ некоторые центры не рекомендуют использование аутологичной трансплантации для пациентов, у которых не было достигнуто ПР после 3 курсов ХТ. Вместе с тем, имеются сообщения о повышении эффективности лечения данной категории больных. Так, Sureda и соавт. проанализировали эффективность высокодозной ХТ с аутологичной трансплантацией ГСК у 57 больных, которым высокодозная ХТ проведена как консолидация в первой ПР и у больных в рецидиве заболевания и с резистентной формой ЛХ (всего 494 больных). На момент проведения трансплантации из 494 больных 203 человека (41%) находились в ПР, 216 были отнесены к химиочувствительной группе (уменьшение опухолевой массы не менее чем на 50% после применения ХТ второй линии) и 75 пациентов имели резистентную форму ЛХ (49 - первичную резистентность и 26 - резистентный рецидив). Смертность, связанная с токсичностью высокодозной ХТ, составила 9%. 5-летняя ВCНЛ составила 63.2% для больных в ПР, 37.3% - для химиочувствительной группы больных и 17.4% - для пациентов с резистентной формой ЛХ. 5-летняя ОВ в трех группах составила соответственно 70.4%, 41.4% и 32.8%. Статус заболевания перед аутологичной трансплантацией ГСК являлся наиболее важным прогностическим фактором. Не было найдено статистически достоверной разницы в выживаемости у больных, которым высокодозная ХТ с аутологичной трансплантацией проведена в первой, второй и третьей ПР.

Lazarus и соавт. проанализировали данные Autologous Blood and Marrow Transplant Registry (ABMTR) о 414 больных ЛХ, которым была проведена высокодозная ХТ с аутологичной трансплантацией ГСК. У 295 больных повторная ПР до высокодозной химиотерапии и трансплантации не была достигнута, и 119 больных были трансплантированы после достижения второй ПР (n=119). Трехлетняя БРВ и ОВ были достоверно выше у пациентов, которые находились в ПР, по сравнению с больными, трансплантация которым проводилась при наличии опухоли (64% и 75% против 46% и 58% соответственно, р<0,001).

Большое значение в лечении больных, у которых была неэффективна первая линия ХТ, придается высокодозной ХТ с последующей аутологичной трансплантацией с ГСК. Chopra и соавт. опубликовали данные, показавшие, что у больных с первично-резистентной формой ЛХ, пролеченных высокодозной ХТ с аутологичной трансплантацией с ГСК, 5-летняя БСВ составила 33%. Аналогичные результаты получены и в Sloan-Kettering Cancer Center Group. German Hodgkin's Lymphoma Study Group (GHSG) представила данные о результатах лечения больных ЛХ с первично-прогрессирующей формой заболевания (n=200), которая была определена как прогрессия в течение применения первой линии ХТ или как возврат болезни в пределах первых 3 мес. с момента завершения первой линии ХТ. Из данной группы в качестве второй линии терапии 47 человек получили радиотерапию, а 153 пациента - ХТ. В последующем 70 больных пролечены высокодозной ХТ с аутологичной трансплантацией ГСК, из которых у 62 перед трансплантацией достигнут полный или частичный ответ. Пятилетняя ОВ и выживаемость, свободная от неудач второго этапа лечения, у больных, получивших высокодозную ХТ с аутологичной трансплантацией ГСК, составили 43% и 31% соответственно. Мультивариантный анализ показал, что достоверно неблагоприятными прогностическими факторами для ОВ были возраст старше 50 лет, низкий уровень общего статуса больного и неудача в достижении ремиссии после первой линии ХТ. При наличии трех факторов риска одновременно 5-летняя ОВ составила 0% в сравнении с 55% для больных, не имевших ни одного из названных факторов риска.

Andre и соавт. сравнили эффективность второй линии ХТ с последующей высокодозной ХТ и аутологичной трансплантацией ГСК (86 больных) и эффективность лечения пациентов, которые получили ХТ по схеме МОРР в аналогичной ситуации. 6-летняя ОВ для трансплантационных больных составила 38% по сравнению с 29% для больных после обычной ХТ (p=0,058).

Анализ результатов АВМТR по лечению больных ЛХ, у которых не удалось получить ПР после обычной ХТ и подвергнутых высокодозной ХТ с аутологичной трансплантацией ГСК, показал, что у 50% больных (62 из 122) достигнута ПР, 3-летняя свободная от прогрессии выживаемость и ОВ составили 38% и 50% соответственно. Мультивариантный анализ данных исследования продемонстрировал, что неблагоприятными прогностическими факторами являются наличие В-симптомов и низкий уровень общего статуса больного. Удивительным оказалось отсутствие достоверной зависимости эффективности лечения от наличия чувствительности опухоли к терапии. Следует отметить, что в данном исследовании авторы определяли неудачу индукционной терапии, если при компьютерной томографии (КТ) были зафиксированы минимальные признаки заболевания, даже если у пациентов был ответ на проводимое лечение и не было данных за активный процесс.

ЕВМТ представил данные по лечению 175 больных ЛХ, у которых первичная индукционная терапия оказалась неэффективной. Части больным (n=75) была проведена высокодозная ХТ с аутоГСК без предшествующей ХТ второй линии. Другой части пациентов (n=100) высокодозная ХТ с аутоГСК была проведена после неудачной попытки применения ХТ второй линии. После аутоГСК у 30% больных (n=175) была достигнута ПР, у 28% - частичная ремиссия (ЧР), у 28% не было ответа или продолжалась прогрессия заболевания и 14% погибли в результате осложнений, связанных с токсичностью высокодозной ХТ. 5-летняя ОВ и БСВ были соответственно 36% и 32%. Больные, получившие лечение без предварительной ХТ второй линии (n=75), имели лучшие результаты БСВ и ОВ. Мультивариантный анализ выявил, что промежуток времени от установления диагноза до аутоГСК имел достоверное влияние на ОВ в исследуемой группе больных. Не было выявлено зависимости ОВ и БСВ от фазы болезни (прогрессия заболевания, стабилизация процесса или минимальный ответ на лечение).

Данные, представленные ABMTR и ЕВМТ, подтвердили, что больным с первично-резистентной формой заболевания показано проведение аутоГСК.

Важно отметить, что в большинстве исследований определение резистентности заболевания основано на данных КТ. Однако значительная часть больных имеет увеличенные размеры средостения, находясь в ПР. Возможно, включение данной категории больных в группу резистентной ЛХ может объяснить хорошие результаты после аутоГСК в некоторых работах.

Часть больных ЛХ перед началом ХТ имеют признаки, определяемые как факторы высокого риска. Проведение высокодозной ХТ с аутологичной трансплантацией ГСК этой группе больных остается дискуссионным. Sureda и соавт. провели ретроспективный анализ и показали улучшение (хотя и недостоверное) ВСНЛ у больных ЛХ, имеющих факторы высокого риска, трансплантированных в первой ПР. EBMT/Australian и New Zeland Lymphoma Group (ANZLG) HD01 trial исследовали эффективность консолидации ремиссии в первой ПР с помощью аутоГСК у этой группы больных. Сравнение проводилось с историческим контролем. В группе аутоГСК 17 больных из 22 оставались в ПР со средним периодом наблюдения 86 мес. по сравнению с 8 из 24 больных из группы контроля.

На 38-й ежегодной конференции Американского Общества клинической онкологии в 2002 г. были доложены результаты двух проспективных рандомизированных исследований, посвященных лечению больных ЛХ, имеющих факторы высокого риска. Federico с соавт. определили высокий риск как наличие не менее двух признаков из следующих: повышение ЛДГ, большое медиастинальное поражение, поражение inguinal лимфоузлов, уровень гематокрита ниже нормы, две или более экстранодальные зоны поражения. Дизайн исследования включал начальную терапию четырьмя курсами обычной ХТ (ABVD или MOPP/ABVD). Больные, достигшие ПР или ЧР, были рандомизированы в группу, пролеченную высокодозной ХТ (ВЕАМ) с аутоГСК (n=83), и в группу, где пациенты получили 4 курса стандартной ХТ (n=80). 5-летняя ОВ составила соответственно 90% и 88%, БРВ - соответственно 88% и 94%. В данном исследовании не было выявлено достоверной разницы в ОВ и БРВ.

В исследовании, представленном группой GOELAMS, высокий риск определяли как присутствие одного из следующих признаков: отношение размеров средостения 0.45 или выше; 5 или более вовлеченных зон лимфоузлов; IV стадия заболевания с 2 или более зонами висцерального поражения. Больные были рандомизированы в группы со следующими видами терапии: 1) ABVD с последующей высокодозной ХТ (BEAM) и аутоГСК и лучевой терапией или 2) ABVD с последующим проведением 3 циклов интенсивного экспериментального режима VABEM (адриамицин, виндезин, BCNU, этопозид, метилпреднизолон). 4-летняя ОВ в исследуемых группах составила соответственно 83% и 90% без статистически достоверных различий.

Оба исследования не показали преимуществ высокодозной ХТ в лечении больных ЛХ, имеющих факторы высокого риска. Однако интерпретация результатов данных исследований неоднозначна в связи с различным определением группы высокого риска.

За последние 3-4 года, по данным ЕВМТ, выполнено менее 50 аллоГСК у больных ЛХ. Большинство публикаций включают менее 10 больных, и только в 3-х сериях публикаций число больных превышает 20. Два больших ретроспективных анализа аллоГСК при ЛХ были опубликованы в 1996 г. Gajewski и соавт. проанализировали эффективность аллоГСК от HLA-идентичных сиблингов у 100 больных ЛХ. По данным этого исследования, трехлетняя ОВ и БРВ были соответственно 21% и 15%. Вероятность развития острой реакции "трансплантат против хозяина" (РПТХ) в первые 100 дней после трансплантации была 35%. В посттрансплантационном периоде у больных имели место рецидив заболевания и респираторные осложнения, которые соответственно в 35% и 51% случаев приводили к летальному исходу. Риск рецидива был меньше у больных с наличием признаков РТПХ, однако у этой группы больных был выше риск летальности, связанной с трансплантацией. Низкую эффективность аллоГСК можно также объяснить тем, что большинство больных трансплантированы при прогрессии заболевания и рефрактерности к предшествовавшему лечению. Кроме того, средний интервал времени от установления диагноза до проведения трансплантации был 2.5 года, более половины больных имели низкий общий статус (менее 80% по Карновскому), а у 25% больных за неделю перед трансплантацией отмечались признаки инфекции. Во втором исследовании, представленном ЕВМТ и выполненном Milpied и соавт., анализируется эффективность аллоГСК (n=45) и аутоГСК (n=45). Авторы не нашли достоверной разницы между аллоГСК и аутоГСК в ОВ и БСВ (25.15% и 37.24% соответственно), а также летальностью, не связанной и связанной с прогрессией заболевания (61.48% и 61.27% соответственно).

С целью снижения летальности, связанной с процедурой трансплантации, был разработан малоинтенсивный режим кондиционирования, основанный на применении флюдарабина. Этот протокол малотоксичен, не обладает миелоаблативным действием и создает необходимую иммуносупрессию для приживления донорских ГСК. На сегодняшний день имеется ряд публикаций о применении мини-трансплантаций при ЛХ, однако все они включают небольшое число больных. В большинстве исследований в качестве режима кондиционирования использовался флюдарабин, но в некоторых к флюдарабину добавляли CAMPATH-1H c целью снижения риска развития РТПХ. Большинство больных, включенных в исследования, имели в прошлом многочисленные курсы ХТ и рефрактерность к проводимому лечению. Развитие острой и хронической РТПХ остается главной проблемой аллоГСК, и вероятность ее возникновения варьирует от 0% до 75%. Применение CAMPATH-1H позволяет снизить частоту возникновения РТПХ. Вместе с тем смертность, связанная с лечением, при немиелоаблативном режиме кондиционирования ниже, чем при традиционной аллоГСК. Показатели выживаемости различны в каждом из проведенных исследований. В двух наиболее крупных из них БСВ и ОВ на 12 месяцев составляют 40% и 60% соответственно и 50% и 70%. По данным представленных исследований трудно сделать определенный вывод о наличии эффекта трансплантат против ЛХ, хотя некоторые авторы отмечают, что при развитии острой РТПХ больные имели более высокую БСВ, чем те, у которых эта реакция отсутствовала.

В последние годы повторная высокодозная ХТ находит все более широкое применение при лечении солидных опухолей, гематологических и лимфопролиферативных заболеваний. В 1997 г. была начата II фаза мультицентрового исследования с целью оценки программы повторной высокодозной ХТ у больных с рецидивом ЛХ. Программа лечения заключалась в проведении циторедукции в виде 2 циклов DHAP перед высокодозной ХТ. Больные с ЧР или ПР после 2 циклов DHAP получали последовательно высокодозный режим, состоящий из циклофосфамида 4 г/м2, метотрексата 8 г/м2, винкристина 1,4 мг/м2, этопозида 2 г/м2, а затем миелоаблативный курс ВЕАМ с трансплантацией ГСК. В сообщении доложено о 99 больных со следующим статусом: 10 больных с множественными рецидивами, 16 больных с прогрессирующей ЛХ, ранний рецидив был у 29 больных и поздний рецидив - у 44 больных. Средний период наблюдения составил 18 мес. Процент больных, ответивших на терапию, был следующий: после DHAP - 87% (ПР - 23%, ЧР - 64%), после курса ВЕАМ - 77% (ПР - 68%, ЧР - 9%). Летальности, связанной с токсичностью терапии, не было. ВСНЛ и OВ для больных в раннем рецидиве была 64% и 87% соответственно, для больных с поздним рецидивом - 68% и 81%, для больных с прогрессирующей ЛХ - 30% и 58%, для больных с множественными рецидивами - 55% и 88% соответственно. Можно сделать заключение, что этот трехфазный режим лечения обладает хорошей переносимостью и сравнительно высокой эффективностью у больных с рецидивом заболевания и прогрессирующей ЛХ.

Таким образом, несмотря на нерешенность отдельных вопросов тактики лечения ЛХ, высокодозная ХТ с аутоГСК является в настоящее время терапией выбора для лечения больных с ранними или множественными рецидивами и резистентной формой ЛХ. Вместе с тем, проблема рецидивов в посттрансплантационном периоде по-прежнему остается актуальной. Необходимо продолжение исследований по изучению различных режимов кондиционирования, поиск новых методов терапии, которые позволят повысить эффективность лечения этой группы пациентов.


Участники проекта:

ОНКОЛОГИЯ.ру – профессиональный ресурс для специалистов-онкологов Портал для пациентов, их родственников и близких Cайт для врачей по проблемам онкогематологии-СПИД проф. Пивника А.В. Журнал КЛИНИЧЕСКАЯ ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ Журнал ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ Журнал ВОПРОСЫ ГЕМАТОЛОГИИ/ОНКОЛОГИИ И ИММУНОПАТОЛОГИИ В ПЕДИАТРИИ