print close

Лимфома Ходжкина (лимфогранулематоз): современное лечение первичных больных

Е.А. Демина
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

Достижения медицины второй половины ХХ века превратили лимфому Ходжкина из неизлечимой болезни в высококурабельное заболевание. Десятилетняя безрецидивная выживаемость этих больных по данным крупных исследовательских центров при ранних стадиях достигла 90%: EORTC (Европейская организация по исследованию и лечению рака), 1993 г. – 92%, Stanford, 1997 г. – 93%, Harvard, 1999 г. – 96%, РОНЦ, 1988 г. – 89%, а 5-летняя выживаемость при распространенных стадиях – 60% (данные NCI – Национальный раковый институт США, 1999 г.) [1,5]. Многочисленные клинические исследования двух последних десятилетий были направлены на определение наилучшей комбинации химиотерапии и оптимального сочетания лучевой и химиотерапии для лечения больных лимфомой Ходжкина (название употребляется в соответствии с классификацией лимфом, принятой ВОЗ в 2001 г.). На рубеже ХХ и ХХI веков по результатам этих исследований были предложены новая стратегия лечения и новые терапевтические программы, а также иное разделение больных по прогностическим группам для выбора программы лечения.

Анализ результатов радикальной лучевой терапии лимфомы Ходжкина показал, что эффективность лечения зависит от общей массы опухоли: при поражении только одной анатомической зоны лимфатических коллекторов 10-летняя безрецидивная выживаемость достигала 80%, в то время как при поражении 4 и более зон – лишь 23% [5]. Кроме того, 10-летняя безрецидивная выживаемость больных с I-II стадиями и массивным поражением средостения оказалась такой же низкой (56%), как у больных с распространенными стадиями (62%) [5]. С онкологической точки зрения этот факт легко объясняется тем, что эффективность лечения всех опухолей, и лимфомы Ходжкина в том числе, зависит от общей массы опухоли. При IIIА стадии с небольшими числом лимфатических узлов, их малыми размерами и двумя зонами поражения общая масса опухоли меньше, чем при I или II стадиях с массивным поражением средостения. Поэтому с конца 70-х гг. вместо терминов «локализованные» и «генерализованные» стадии стали использоваться термины «early» – ранние и «advanced» – распространенные (продвинутые) стадии в значении местно-распространенный/диссеминированный процесс – аналогично терминологии при солидных опухолях.

К концу 70-х гг. по результатам радикальной лучевой терапии были определены прогностические факторы для I-II стадий лимфомы Ходжкина [6,9]. Набор прогностических факторов несколько варьировал у различных исследовательских групп, но основными неблагоприятными прогностическими факторами для I и II стадий были следующие: возраст старше 40 (или 50) лет, поражение 3 и более лимфатических областей (или 4 и более), СОЭ выше 30 мм/ч при наличии симптомов интоксикации и выше 50 мм/ч при их отсутствии, гистологические варианты смешанно-клеточный и лимфоидное истощение, а также массивное (медиастинально-торакальный индекс – МТИ – более 0.33) поражение медиастинальных лимфатических узлов. Эти прогностические факторы разделяли только больных с I и II стадиями лимфомы Ходжкина на две группы, нуждающиеся в различном объеме лечения.

В связи с тем, что понятие «поражение 3 и более лимфатических областей» неоднозначно трактовалось разными исследователями, на V международном симпозиуме по лимфогранулематозу в сентябре 2001 г. было обращено особое внимание на различие терминов «area» – область и «region» – зона. Было уточнено, что термином «зона» (region) обозначаются анатомические зоны, по которым устанавливается стадия заболевания в соответствии с классификацией, принятой в Ann-Arbor. Термин «область» (area) – более широкое понятие, область может включать в себя одну или более зон. Так, одну область образуют шейные, над- и подключичные лимфатические узлы с одной стороны. В одну область объединены также медиастинальные лимфатические узлы и лимфатические узлы корней легких, одной областью считаются лимфатические узлы «верхнего этажа» брюшной полости (ворота печени, ворота селезенки и корень брыжейки) и одной областью – лимфатические узлы «нижнего этажа» брюшной полости – парааортальные и мезентериальные.

Во второй половине 90-х гг. уже по результатам комбинированных химиолучевых программ EORTC и Германской группы по изучению лимфомы Ходжкина (GHDG) снова был проведен анализ прогностических факторов. В исследование было включено более 14000 больных [5]. Этот анализ показал, что для всех больных лимфомой Ходжкина при использовании химиотерапии и комбинированного лечения кроме стадии заболевания и симптомов интоксикации прогностически значимыми являются только следующие факторы:

  1. массивное поражение средостения (МТИ>0.33);
  2. массивное поражение селезенки (наличие 5 и более очагов или увеличение органа с его диффузной инфильтрацией);
  3. экстранодальное поражение в пределах стадии, обозначаемой символом "Е";
  4. поражение лимфоузлов трех или более областей;
  5. увеличение СОЭ>30 мм/ч при стадии Б и СОЭ>50 мм/ч при стадии А [2,3,5].

Эти факторы в совокупности со стадией заболевания и симптомами интоксикации позволили исследователям из GHDG разделить больных лимфомой Ходжкина на три прогностические группы. В соответствии с объемом опухолевой массы были выделены следующие прогностические группы: с благоприятным, промежуточным и неблагоприятным прогнозом (табл.1) и, таким образом, выбор программы лечения был поставлен в прямую зависимость от объема опухолевой массы.

Таблица 1. Распределение больных лимфомой Ходжкина по прогностическим группам

ПрогнозБлагоприятныйНеблагоприятныйПромежуточный
Больные стадии IA и IIA
без факторов риска (ФР)
стадии IА и IБ, ФР 3,4*;
стадия IIА ФР 3-5*;
стадия IIБ ФР 4,5*;
стадия IIIА без ФР
стадии IА и В и IIА ФР 1,2*;
стадия IIБ ФР 1,2,3*;
стадия IIIА ФР 1-5*;
все стадии IIIБ и IV

* Для включения больного в группу достаточно наличия одного из указанных выше факторов риска (ФР).

С тех пор, как в 60-х гг. H. Kaplan обосновал адекватные дозы лучевой терапии на каждое лучевое поле для лимфомы Ходжкина (40 Гр на пораженные зоны и 30 Гр на зоны профилактического облучения), еще трижды (Fletcher G.H. и Shukovsky L.G., Brincker H. и Bentzen S.M. и M. Loeffler с соавт.) проводился анализ эффективности различных доз лучевой терапии для этих больных [2,3,5,6]. Brincker H. и Bentzen S.M. при анализе всех опубликованных исследований с 1960 по 1990 гг. показали, что при проведении только радикальной лучевой терапии 95% контроль за лимфомой Ходжкина достигается для лимфатических узлов размером менее 6.0 см при дозе 26.5 Гр, а для лимфатических узлов более 6.0 см при дозе 32.5 Гр [6]. Эти данные были подтверждены клиническим исследованием M. Loeffler с соавторами (1997 г.), которое показало, что при использовании 20 Гр, 30 Гр и 40 Гр на зоны исходно пораженных лимфатических узлов (на большие массивы доза облучения всегда достигала 40 Гр) в рамках комбинированной химиолучевой терапии не выявлено различия в результатах лечения: 4-летняя выживаемость, свободная от неудач лечения, составила 86%, 80% и 90% соответственно, а общая выживаемость – 93%, 94% и 88% (р=0.5) [5]. Таким образом, все три исследования на большом клиническом материале подтвердили выводы, сделанные H. Kaplan, о достижении максимальной тумороцидной дозы в интервале между 30 Гр и 40 Гр и нецелесообразности превышения дозы локального облучения выше 40 Гр в том числе и на большие опухолевые массы.

До настоящего времени при лечении первичных больных лимфомой Ходжкина использовались две основные схемы полихимиотерапии: схема МОРР (и ее аналоги) и схема ABVD. Длительный 30-летний спор о преимуществе одной из схем был решен в последнее десятилетие в пользу программы ABVD. В конце 80-х – начале 90-х гг. три крупные исследовательские группы опубликовали результаты больших рандомизированных исследований. Эти исследования показали статистически значимое преимущество комбинированных программ, в которых использовалась полихимиотерапия по схеме ABVD, по сравнению с программами со схемой МОРР. В исследовании EORTC (1997 г.) при одинаковой 10-летней общей выживаемости (больные с I-II стадиями и неблагоприятным прогнозом, 6 циклов полихимиотерапии + лучевая терапия) риск неудачи лечения к 10 годам составил 24% для больных, получавших химиотерапию МОРР, и 12% для больных, получавших химиотерапию ABVD (p<0.01). В исследовании Миланской группы (1987 г.) выявилось преимущество схемы ABVD перед схемой МОРР как по непосредственным результатам (частота полных ремиссий 92% и 82% соответственно, p<0.02), так и по отдаленным – 7-летняя выживаемость до прогрессирования составила 63% и 91% (p<0.02), а общая выживаемость – 68% и 77% (p<0.003) соответственно. В исследовании CALGB (Cancer and Leukemia group B, 1992 г.) также выявилось преимущество как в 7-летней общей выживаемости (77% против 68%, p<0,02), так и в 7-летней выживаемости, свободной от неудач лечения (81% против 63%, p<0,03) [5]. В прошедшем году GHSH также подтвердила преимущество программы ABVD перед программой СОРР. Поэтому на V международном симпозиуме по лимфоме Ходжкина в сентябре 2001 г. в Кельне схема ABVD (адриамицин 25 мг/м2, блеомицин 10 мг/м2, винбластин 6 мг/м2, дакарбазин 375 мг/м2, все препараты вводятся в 1-й и 15 дни с интервалом в 2 недели) была признана приоритетной для первичных больных с лимфомой Ходжкина.

Для первичных больных лимфомой Ходжкина основной идеологией терапии стало положение «объем лечения соответствует объему поражения». Разделение больных на три прогностические группы облегчило выбор адекватной программы лечения, а комбинированное химиолучевое лечение прочно заняло лидирующее положение в лечении всех первичных больных лимфомой Ходжкина.

Лечение больных с благоприятным прогнозом

Эта группа больных малочисленна и требует небольшого объема лечения. Во всех исследованиях длительная (10-летняя и более) выживаемость в этой группе очень высокая и достигает 96-100%. За последние два десятилетия в этой группе больных несколькими крупными рандомизированными исследованиями было доказано преимущество комбинированной терапии. В исследовании EORTC 6-летняя выживаемость, свободная от неудач лечения, в группе комбинированного лечения составила 90%, в то время как в группе, получавшей радикальную лучевую терапию, лишь 81% (p<0.019) [5].

В рандомизированном исследовании GHSH при сравнении комбинированной терапии (2 курса по схеме ABVD и последующее облучение расширенными полями) с лечением по радикальной лучевой программе получены аналогичные результаты: 2-летняя выживаемость, свободная от неудач лечения, составила 96% и 87% соответственно (p<0.05) [5].

Аналогичные результаты опубликовала Манчестерская группа (111 больных): 3-летняя выживаемость до прогрессирования в группе комбинированного лечения составила 91% по сравнению с 73% в группе, получавшей только лучевую терапию расширенными полями. Программа Манчестерской группы интересна тем, что она очень коротка, состоит из 4 недель полихимиотерапии по схеме VAPEC-B (винкристин 1,4 мг/м2 1-й и 8-й дни, адриабластин 35 мг/м2 1-й и 15-й дни, преднизолон 50 мг внутрь с 1-го по 28 день ежедневно, этопозид 100 мг/м2 в/в с 15-го по 19 день ежедневно, блеомицин 10 мг/м2 1-й и 8-й дни), а после двухнедельного интервала следует лучевая терапия на зоны исходного поражения. Вся программа выполняется за 10 недель [5].

С 1978 по 1988 гг. в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН также проводилось рандомизированное исследование по лечению этой группы больных (85 человек). Сравнивалась комбинированная терапия (4 цикла CVPP + облучение зон исходного поражения) и радикальная лучевая терапия. 6-летняя выживаемость, свободная от неудач лечения, составила 88% и 63% соответственно (p<0.01) при одинаковой общей выживаемости (96%).

Лечение больных промежуточной прогностической группы

Эта группа больных лимфомой Ходжкина наиболее многочисленна, и принципиальное преимущество комбинированной терапии для этой группы больных было доказано еще к началу 90-х гг. В рандомизированном исследовании EORTC (1977-1982 гг.) 15-летняя общая выживаемость оказалась одинаковой (69%), но риск рецидива на этот срок в группе больных, получавших радикальную лучевую терапию, составил 35% по сравнению с 16% в группе комбинированного лечения (p<0.001).

Преимущество комбинированной терапии было выявлено и при сравнении ее с полихимиотерапией. Опубликованные A. Preti с соавторами результаты рандомизированного исследования (104 больных) показали преимущество комбинированной терапии как по 7-летней общей выживаемости (84% против 66%, p<0.01), так и по безрецидивной выживаемости (75% против 34%, p<0.001) [5].

Такие же результаты были получены в аналогичном рандомизированном исследовании в РОНЦ. 6-летняя общая выживаемость в группах больных с промежуточным прогнозом, получавших полихимиотерапию (6 циклов по схеме CVPP), радикальную лучевую терапию и комбинированное лечение (6 циклов CVPP + облучение лимфатических коллекторов выше диафрагмы), составила 88%, 77% и 94% соответственно (p<0.01), а безрецидивная выживаемость 46%, 60% и 87% (p<0.01).

Однако в терапии этой группы до последнего времени оставался открытым вопрос об объеме лучевой терапии: облучать ли только зоны исходного поражения или необходимо использовать широкопольное облучение на все лимфатические коллекторы выше диафрагмы. Два крупных рандомизированных исследования показали нецелесообразность широкопольного облучения в рамках комбинированной терапии. Французская кооперированная группа (1985 г., 218 больных) не выявила различий в 6-летнем безрецидивном течении при облучении только зон исходного поражения по сравнению с методикой расширенных полей (87% против 93%, р=0.15) в рамках комбинированного химиолучевого лечения [8]. Аналогичные данные были представлены Ruffer J.U. (GSHG) на V международном симпозиуме по лимфоме Ходжкина в сентябре 2001 г. Рандомизированы 1068 больных, частота полных ремиссий оказалась одинаковой (97% и 98%), а 2-летняя выживаемость, свободная от неудач лечения, достигла 92% и 94% при общей выживаемости 97% в обеих группах [7].

В РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН до 1989 г. эта группа больных получала комбинированное лечение 6 циклами CVPP и облучение всех лимфатических коллекторов выше диафрагмы в дозе 36 Гр, а с 1990 по 2000 гг. объем облучения был сокращен до зон исходного поражения в той же дозе. Медиана наблюдения составила 80 мес. и 43 мес. соответственно, частота полных ремиссий – 93% и 98%. 6-летняя общая выживаемость достигла 94% и 97%, а выживаемость, свободная от неудач лечения, – 81% и 81% соответственно.

Как видно из всех этих исследований, для больных с лимфомой Ходжкина сокращение объема лучевой терапии в рамках комбинированного химиолучевого лечения до облучения только зон исходного поражения не снижает ни непосредственных, ни отдаленных результатов лечения.

Лечение больных неблагоприятной прогностической группы

Для лечения этой группы больных всегда использовалась полихимиотерапия. Непосредственная эффективность лечения достигала 60-80% полных ремиссий, но 5-летняя выживаемость редко превышала 60%, а выживаемость, свободная от неудач лечения, достигла лишь 40% [2,3,5]. В начале 80-х гг. две группы исследователей (из Ванкувера и из Милана) для повышения эффективности терапии предложили объединить в одной программе обе схемы полихимиотерапии первой линии MOPP и ABVD. В 80-х – начале 90-х гг. 9 крупных исследовательских групп провели многоцентровые рандомизированные исследования, пытаясь доказать преимущество 7-8-компонентной полихимиотерапии перед 4-компонентной. Только в 3 из 9 исследований было показано незначительное преимущество многокомпонентной химиотерапии перед 4-компонентной по безрецидивной выживаемости, однако остальные 6 исследований не выявили никаких различий [4,5].

В начале 90-х гг. группа исследователей из Стэнфорда и Германии (GHSG) независимо друг от друга предложили новую концепцию для лечения этих больных. Проанализировав предшествовавшие программы лечения в большой группе больных (более 700 в группе GHSG), эти исследователи предложили иные принципы интенсификации лечения. Кроме объединения в одной схеме основных препаратов первой линии и эскалации доз был сокращен интервал между циклами химиотерапии, чем достигалась более высокая еженедельная дозовая нагрузка в течение всей программы лечения. Появлению этих программ способствовало внедрение в лечебную практику гранулоцитарных колониестимулирующих факторов, что позволяло проводить всю программу лечения без удлинения интервалов и снижения доз.

Стэнфордская группа предложила программу Stanford V, а GHSG – ВЕАСОРР базовый и эскалированный. Обе программы включали лучевую терапию в дозе 30-36 Гр на зоны исходно больших массивов и/или остаточные опухолевые массы. Программа Stanford V состоит из 12-недельной беспрерывно чередующейся полихимиотерапии и последующей лучевой терапии у больных, не достигших полной ремиссии. Лечение получили 126 больных, и при 4.5-летней медиане наблюдения ожидаемая 8-летняя общая выживаемость достигла 96%, а выживаемость, свободная от неудач лечения, – 89% [5]. GHSG предложила программу, состоящую из 8 циклов полихимиотерапии ВЕАСОРР базового или эскалированного уровня с последующим облучением. Эта исследовательская группа представила наиболее убедительные доказательства преимущества нового принципа лечения в рандомизированном многоцентровом исследовании. Было проведено сравнение 8 циклов ВЕАСОРР базового (циклофосфан 650 мг/м2 в 1-й день, адриабластин 25 мг/м2 в 1-й день, вепезид 100 мг/м2 1-3-й дни, прокарбазин 100 мг/м2 1-7 дни, преднизолон 40 мг/м2 1-8 дни, блеомицин 10 мг/м2 в 8-й день и винкристин 1.4 мг/м2 в 8-й день, курс возобновляется на 21-й день) или эскалированного (по дозам адрибластина, вепезида и циклофосфана) уровней и стандартной полихимиотерапии СОРР/ABVD (4 двойных цикла). Облучение зон исходно больших массивов и/или остаточных опухолевых масс проводилось во всех трех сравниваемых программах. Всего в исследование было включено 689 больных. Частота полных ремиссий составила 83%, 88% и 95% в группах больных, получавших полихимиотерапию СОРР/ABVD, ВЕАСОРР-базовый и ВЕАСОРР-эскалированный. Статистически значимо больше было больных с прогрессированием заболевания в группе, получавшей СОРР/ABVD (13%), по сравнению с 9% и 2% соответственно в группах, получавших ВЕАСОРР-базовый и ВЕАСОРР-эскалированный, что и обеспечило лучшую 2-летнюю выживаемость, свободную от неудач лечения, в группах, получавших ВЕАСОРР: 72%, 81%, 89% соответственно (р<0.05). Общая выживаемость также имела тенденцию к повышению в группах, больных, лечившихся по программе ВЕАСОРР (89%, 94%, 96% соответственно), однако различия статистически незначимы. Смертность в процессе лечения от осложнений терапии была одинаковой (3%, 1% и 2%). Однако в группе больных, получавших ВЕАСОРР-эскалированный, было больше миелоидных лейкозов (4 больных), в то время как в группах, получавших СОРР/ABVD и ВЕАСОРР-базовый, неходжкинских лимфом: 4 и 5 больных соответственно.

В РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН с декабря 1998 г. начали лечение по программе ВЕАСОРР-базовый 67 больных. Оценены 25 больных, которые к январю 2002 г. закончили лечение и прослежены в течение 3 месяцев после его окончания. Общее число циклов полихимиотерапии у этих 25 больных составило 192, но в стационаре проведено лишь 40 циклов, т.е. 20% от общего числа, что свидетельствует о хорошей переносимости программы. Медиана наблюдения составила 17 мес. Частота полных ремиссий достигла 88%, выживаемость, свободная от неудач лечения, на медиану наблюдения – 75%, а общая выживаемость – 83%. Острый миелоидный лейкоз М4 развился в полной ремиссии лимфомы Ходжкина у 1 больной.

Прошедшее столетие показало возможность излечения большинства больных лимфомой Ходжкина, а на рубеже столетий были сформулированы новые концепции лечения этих больных. Ушли в прошлое радикальная лучевая терапия, широкопольное облучение. Лучевая терапия стала применяться для всех больных только в сочетании с химиотерапией, исключительно на зоны поражения и в дозах не выше 30-40 Гр. Четко определилась тенденция к дальнейшему снижению суммарных очаговых доз облучения. Основным лечебным принципом стало соответствие объема терапии объему опухолевой массы. Разделение больных на прогностические группы в соответствии с объемом опухолевой массы позволило более адекватно выбирать программу лечения.

Так, для благоприятной прогностической группы с минимальным объемом поражения показан минимальный объем лечения – 2-4 цикла химиотерапии + облучение только исходно пораженных лимфатических коллекторов; для промежуточной прогностической группы – 4-6 циклов полихимиотерапии + облучение только исходно пораженных зон; для неблагоприятной прогностической группы с большим объемом опухоли – максимальный объем лечения – 8 циклов полихимиотерапии + облучение зон исходно больших массивов и/или зон с остаточными лимфатическими узлами.

Литература:

  1. Клиническая онкогематология.// Ред. Волкова М.А. // М., Медицина, 2001.
  2. Bailliere's Clinical Haematology. International Practice and Research. Hodgkin's Disease. // Guest editor V. Diehl. 1996.
  3. Cancer. Principles & Practice of Oncology. 4th Edition. // Ed. by V.T. DeVita, S. Hellman, S.A. Rosenberg // Philadelphia, 1993, V.2, Р.1819-1858.
  4. Diehl V., Franklin J., Hansenclever D. et al. // Ann. of Oncol., 1998, V.9 (Suppl.5), P.68-71.
  5. Hodgkin's disease. // Ed. by Mauch P.V., Armitage J.O., Diehl V. et al // Philadelphia, 1999.
  6. Brincker H., Bentzen S.M. // Radiotherapy & Oncology, 30 (1994), 227-230.
  7. Zittoun R., Audebert A., Hoerni B. Et al. // J. Clin. Oncol., 1985, V.3, P.203-214.
  8. Ruffer J-U., Sieber M., Pfistner B., et al.// Leukemia & Lymphoma, 2001, V.42 (Suppl.2), Abstr. P-095, P.54.

Участники проекта:

ОНКОЛОГИЯ.ру – профессиональный ресурс для специалистов-онкологов Портал для пациентов, их родственников и близких Cайт для врачей по проблемам онкогематологии-СПИД проф. Пивника А.В. Журнал КЛИНИЧЕСКАЯ ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ Журнал ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ Журнал ВОПРОСЫ ГЕМАТОЛОГИИ/ОНКОЛОГИИ И ИММУНОПАТОЛОГИИ В ПЕДИАТРИИ