БИОЛОГИЯ

Клональные эозинофилии

Н.Б. Михайлова, Б.В. Афанасьев
«Клиническая онкогематология», январь 2009

РЕФЕРАТ

Обзор посвящен миелопролиферативным заболеваниям, протекающим с эозинофилиями. В основе патогенеза неклональных эозинофилий лежит гиперпродукция ИЛ-5 (интерлейкин) Т-хелперами. В зависимости от цитокинового профиля и рецепторного фенотипа различают клетки 1-го и 2-го типов (Th1 и Th2). Th1-клетки продуцируют ИЛ-2, ИЛ-3, γ-интерферон и ГМ-КСФ (гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор).

Для Th2-лимфоцитов характерна секреция ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5 и ГМ-КСФ. Именно Th2-клетки активируются при инфекциях и аллергических состояниях. Кроме того, активированные эозинофилы способны к аутокринной стимуляции путем секреции ИЛ-1, ИЛ-5, трансформирующего фактора роста альфа (TGF-α) и фактора активации тромбоцитов (PAF). Как правило, успешное лечение основного заболевания приводит к исчезновению эозинофилии. При ряде злокачественных заболеваний, например Т-клеточных лимфомах, лимфоме Ходжкина и некоторых гемобластозах, лимфомные или лейкозные клетки могут продуцировать цитокины, стимулирующие пролиферацию нормальных эозинофилов.

С 1992 г. известно миелопролиферативное заболевание с эозинофилией и фиксированной хромосомной поломкой в локусе 8p11-12 с облигатным вовлечением гена FGFR1 (рецептор 1 фактора роста фибробластов), имеющее название «8p11-12 миелопролиферативный синдром или синдром стволовой клетки лимфомы/лейкоза (stem cell syndrome lymphoma/leukemia)». В дебюте клинической картины синдрома 8p11-12 может быть гиперэозинофилия и лимфаденопатия. Течение заболевания довольно агрессивное. У многих пациентов удается получить частичный ответ или стабилизацию заболевания с помощью полихимиотерапии (CHOP, hyperCVAD), но затем неизбежно наступает рецидив заболевания, и пациенты погибают от трансформации в острый лейкоз в среднем в течение 1.5 года от начала заболевания.

В 2003 г. произошло событие, изменившее взгляд на природу ГЭС: J. Cools и соавт. выявили у большой части больных ГЭС новый химерный ген, образованный слиянием FIP1L1 (Fip1-подобный-1) с геном PDGFRA в результате интерстициальной делеции на длинном плече хромосомы 4 протяженностью 800 kb del(4)(q12;q12). В классификацию миелоидных новообразований ВОЗ, принятую в 2008 г., вошла новая рубрика – миелоидные неоплазмы, ассоциированные с эозинофилией и поломками PDGFRA, PDGFRB и FGFR1. Новый ген продуцирует белок с постоянной тирозинкиназной активностью. В настоящее время известно еще 5 партнерских генов, которые вместе с PDFRA кодируют тирозинкиназы. Понятие ГЭС в новой классификации существенно сузилось. Диагноз ГЭС может быть поставлен при исключении всех других известных клональных и неклональных заболеваний, проявляющихся выраженной эозинофилией.

В настоящее время известно более 100 случаев миелопролиферативного заболевания, характеризующегося эозинофилией и хромосомной поломкой del(4)(q12;q12) и продукцией белка FIP1L1-PDGFRα. Однако в последнее время описаны заболевания с другими цитогенетическими аберрациями с участием PDGFRA. К ним относятся заболевания с t(4;22)(q12;q11) c образованием гена BCR-PDGFRA, заболевания с комплексным кариотипом с вовлечением хромосом 3, 4 и 5 (ген KIF5B-PDGFRA), с ins(9;4)(q33;q12;q25) (ген CDK5RAP2-PDGFRA), с t(4;12)(q12;p13) (ген ETV6-PDGFRA), с t(2;4)(p24;q12) (ген STRN-PDGFRA).

Клиническая картина при ХЭЛ, ГЭС и миелопролиферации, ассоциированной с эозинофилией и перестройками PDGFRA и PDGFRB, во многом сходна и определяется эозинофильной инфильтрацией органов и тканей и развитием фиброза. В статье описаны наиболее характерные осложнения заболевания. Современное лечение эозинофилий основывается на точной диагностике. В случае выявления перестройки рецепторов PDGFA и PDGFB терапией выбора является назначение иматиниба мезилата (Gleevec, Glivec). У многих пациентов эффект наблюдался спустя 1-4 нед. от начала лечения. У подавляющего большинства больных получены молекулярные ремиссии. Оптимальная длительность терапии на настоящее время неизвестна. Повторное назначение препарата вновь приводило к ремиссиям. Рецидивы заболевания свидетельствуют о том, что гливек подавляет патологический клон, но не элиминирует его. Приведены другие лекарственные препараты, применяемые в терапии ГЭС.