БИОЛОГИЯ ГЕМОБЛАСТОЗОВ
Роль мутаций гена BCR-ABL в развитии рефрактерности к иматинибу у пациентов с хроническим миелолейкозом
С.И. Куцев, М.В. Вельченко, С.В. Морданов
«Клиническая онкогематология», декабрь 2008
Впечатляющие успехи в лечении хронического миелолейкоза (ХМЛ) ингибиторами тирозинкиназ (ИТК) оказали существенное влияние на развитие таргетной терапии различных онкологических заболеваний. Следующим уроком, который необходимо извлечь из результатов таргетной терапии ХМЛ для использования в других областях онкологии, является установление контроля над механизмами резистентности к терапии ИТК у пациентов с ХМЛ.
Международное рандомизированное исследование IRIS, в котором сравнивалась безопасность и эффективность интерферона и иматиниба мезилата для лечения ХМЛ, показало безусловное превосходство иматиниба. К 6 годам наблюдения общая выживаемость пациентов, получавших монотерапию иматинибом, составила 88%, бессобытийная выживаемость – 83%, а выживаемость без прогрессии в фазу акселерации и бластный криз – 93%. Однако у части пациентов с ХМЛ, получающих монотерапию иматинибом, наблюдается первичная (рефрактерность) или вторичная (приобретенная) резистентность к проводимой терапии.
Для оценки эффективности терапии ХМЛ экспертами European Leukemia Net (ELN) разработаны критерии ответа на лечение иматинибом. Отсутствие должных гематологического и цитогенетического ответов после 3, 6, 12 и 18 месяцев лечения рассматривается как проявление рефрактерности (первичной резистентности) к терапии иматинибом.
Различные исходы лечения рефрактерных к иматинибу пациентов обусловлены, вероятно, разными механизмами развития первичной резистентности. Изучение этих механизмов может привести к выявлению прогностических факторов, позволяющих предвидеть благоприятный исход или прогрессию заболевания. Выяснение причин рефрактерности может помочь оптимизировать терапию ХМЛ – повысить дозу иматиниба, перейти на терапию ИТК второго поколения (тасигна, спрайсел) и принять решение о трансплантации костного мозга.
Среди механизмов развития резистентности к терапии иматинибом главная роль отводится мутациям киназного домена гена BCR-ABL. Ряд авторов обнаружили связь между появлением мутаций гена BCR-ABL и возрастом пациентов, наличием ранней или поздней хронической фазы на момент начала терапии иматинибом, предлеченностью, продолжительностью периода от установления диагноза до начала терапии иматинибом, длительностью терапии иматинибом.
В работе представлены результаты мутационного анализа у 53 пациентов с цитогенетически подтвержденным диагнозом Ph(+) ХМЛ. Целью исследования было выяснение частоты и спектра мутаций гена BCR-ABL, обусловливающих в соответствии с критериями ELN первичную резистентность (рефрактерность) к терапии иматинибом в дозе 400 мг/сут и их роли в развитии резистентности к иматинибу. Также проведен поиск возможных ассоциаций некоторых демографических показателей, фазы ХМЛ и ее длительности, особенностей терапевтического режима с появлением мутаций у пациентов с рефрактерностью к иматинибу и с развитием собственно самой рефрактерности без учета наличия мутаций.
В результате проведенного исследования выявлено, что мутации гена BCR-ABL, являющиеся в соответствии с общепризнанными данными литературы причиной резистентности к терапии иматинибом, обнаруживаются менее чем у 25% больных ХМЛ с первичной резистентностью к терапии иматинибом. 57% обнаруженных мутаций гена BCR-ABL (4 из 7) относились к участку, кодирующему P-петлю Bcr-Abl-тирозинкиназы. Несмотря на невысокую частоту обнаружения мутаций у первично-рефрактерных к иматинибу пациентов по сравнению с вторично-резистентными, мутационный анализ необходим, поскольку выявление мутаций гена BCR-ABL позволяет выяснить причину резистентности, определить прогноз течения ХМЛ и зачастую позволяет рационализировать лечение ХМЛ. Например, выявление любой из клинически значимых мутаций киназного домена гена BCR-ABL предполагает повышение дозы иматиниба или переход на терапию ИТК второго поколения, выявление панрезистентной мутации T315I – поиски донора для трансплантации костного мозга.
Развитие рефрактерности ассоциировано с длительностью периода от установления диагноза ХМЛ до начала терапии иматинибом. В этой связи становится особенно очевидной клиническая значимость ранней диагностики и раннего начала терапии иматинибом для успешного лечения ХМЛ.