БИОЛОГИЯ ГЕМОБЛАСТОЗОВ

Мутации гена нуклеофозмина при острых лейкозах

И.А. Демидова
«Клиническая онкогематология», декабрь 2008

Изучение молекулярно-генетических основ лейкемогенеза привело к пониманию того, что острые миелоидные лейкозы (ОМЛ) представляют собой весьма гетерогенную группу заболеваний. Наиболее частыми генетическими аномалиями при ОМЛ являются устойчивые хромосомные транслокации, такие как t(8;21), t(15;17), inv(16), выявляющиеся в 30–40% случаев заболевания. Около 15% впервые диагностированных ОМЛ несут случайные аберрации и примерно в 40% случаев при стандартном цитогенетическом исследовании нарушений кариотипа не определяется.

Тщательный молекулярный анализ ОМЛ с нормальным кариотипом в 15–20% случаев позволил выявить мутации генов, кодирующих факторы транскрипции (CEBPA, AML1), в 25–30% – рецепторы тирозинкиназ (FLT3, c-KIT), однако наиболее частыми нарушениями оказались мутации гена нуклеофозмина (NPM1). Подобные аберрации обнаруживаются примерно в 50–60% случаев ОМЛ с нормальным кариотипом и, таким образом, на настоящий момент представляют собой наиболее часто встречающиеся генетические аномалии при ОМЛ (около 30% всех случаев). В связи с этим изучение роли гена NPM1 в лейкемогенезе представляет особый интерес.

Нуклеофозмин является многофункциональным протеином. В первую очередь, этот белок играет ведущую роль в образовании рибосомных комплексов. Основной функцией этого протеина является транспорт белковых компонентов рибосом из ядра в цитоплазму. Свойства белка как шаперона указывают на его роль в осуществлении правильной компоновки белковых составляющих при создании рибосомных комплексов. Кроме того, важными функциями нуклеофозмина являются его способность к связыванию нуклеиновых кислот, осуществление процессинга молекул пре-РНК и активность его в качестве фермента, расщепляющего РНК. С помощью этих механизмов нуклеофозмин действует как регулятор трансляции белков, влияя, таким образом, на процессы пролиферации и дифференцировки клеток.

Нуклеофозмин также участвует в поддержании генетической стабильности клетки, контролируя восстановление целостности ДНК и дупликацию центромер хромосом во время митоза. Блокирование функций NPM1 приводит к неконтролируемой гиперамплификации центромер, что ведет к высокому риску опухолевой трансформации клеток.

Кроме того, нуклеофозмин взаимодействует с генами р53 и ARF, одними из основных регуляторов клеточной пролиферации и апоптоза. Нуклеофозмин – один из наиболее высоко экспрессируемых фосфопротеинов и определяется практически во всех тканях. Несмотря на то, что большая часть молекул белка выявляется в нуклеолах, его роль в осуществлении процессов, происходящих в нуклеоплазме и цитоплазме, весьма значительна. Нарушение транспортных функций протеина в результате генетических аберраций, по-видимому, является одним из важных механизмов опухолевой трансформации.

Известно несколько устойчивых транслокаций, вовлекающих ген NPM1 при различных гемобластозах. К ним относятся транслокация t(2;5) при CD30+ анаплазированной Т-клеточной лимфоме, t(3;5), выявляющаяся в редких случаях миелодиспластического синдрома (МДС) и ОМЛ, и крайне редкая транслокация t(5;17) при остром промиелоцитарном лейкозе (ОПЛ). Во всех случаях выявляется нарушение нормальной внутриядрышковой локализации нуклеофозмина. При анаплазированной Т-клеточной лимфоме с t(2;5) и МДС/ОМЛ с t(3;5) белок имеется в большом количестве как в цитоплазме, так и в ядре. Роль нуклеофозмина как составляющего химерных протеинов в лейкемогенезе до конца неясна.

Молекулярные исследования обнаружили необычайно частую встречаемость мутаций гена нуклеофозмина (NPM1) в группе ОМЛ с нормальным кариотипом (50-60%), что составляет 25-30% всех ОМЛ. Доказана высокая чувствительность ОМЛ с мутациями NPM1 к химиотерапии, механизм которой пока до конца неясен. Проводятся исследования, направленные как на выявление наиболее эффективных цитостатических препаратов, способных селективно воздействовать на этот вид лейкоза, так и на изучение возможности использования ингибиторов FLT3 в этой группе ОМЛ. Возможно, подавление мутантного FLT3 позволит перевести наиболее неблагоприятный вид ОМЛ с мутациями как NPM1, так и FLT3 в более благоприятный, только с мутациями NPM1. Результаты опубликованных в последние годы многочисленных исследований позволяют выделить ОМЛ, несущие мутации гена нуклеофозмина, в отдельную группу, рассматриваемую ВОЗ в качестве определенного подтипа ОМЛ в новой классификации.