print close

СЕМИНАР ПО ОНКОЛОГИИ

Элиминация некоторых противоопухолевых препаратов
при проведении гемодиализа и гемофильтрации

Е.Г. Громова, И.А. Курмуков
«Клиническая онкогематология», январь 2008

В последние десятилетия в мире отмечается неуклонный рост числа больных, нуждающихся в заместительной почечной терапии (ЗПТ), в том числе гемодиализе (ГД) и гемофильтрации (ГФ). Острая почечная недостаточность (ОПН), требующая ЗПТ, развивается у 5–6–10% пациентов общего профиля, поступающих в отделения интенсивной терапии, с летальностью 60,3–71,6% и последующей диализной зависимостью у 13,8% выписанных больных.

Проспективное 56-недельное исследование, проведенное в Национальном институте рака, включавшее 975 онкологических больных, выявило развитие ОПН у 32% больных, поступающих в отделения интенсивной терапии (соотношение солидных опухолей и гематологических заболеваний составило 3/1). Более 30% из числа этих пациентов нуждаются в ЗПТ. Полное восстановление функции почек отмечено у 82%, частичное – у 12%, диализная зависимость – у 6% выписанных из клиники больных. Доля ОПН в структуре причин летальности онкологических больных не превышает 51,3%. Сопоставимость результатов лечения ОПН в общей популяции и у онкологических больных подтверждает необоснованность отказа последним в ЗПТ.

Группа пациентов общей популяции с терминальной хронической почечной недостаточностью (тХПН), требующей программного ГД, ежегодно увеличивается примерно на 6% и к настоящему времени составляет около 2 млн человек. Продолжительность жизни этих пациентов возрастает благодаря совершенствованию диализных технологий и поддерживающей терапии. Онкологическая патология, по данным международного многоцентрового исследования (1980–1994 гг.) на базе клиник США, Европы, Австралии и Новой Зеландии, развивается у 3% пациентов, длительно находившихся на программном ГД по поводу тХПН. Летальность от прогрессирующего онкологического заболевания занимает лишь 13-е место в общем списке причин смерти этих больных и составляет 5,3% в Японии и 9% в Европе, что свидетельствует в пользу активной тактики противоопухолевого лечения данной категории пациентов.

Почечная недостаточность любого генеза, как правило, является основанием для редукции дозы лекарственных препаратов в соответствии cо степенью снижения клиренса креатинина, в особенности для лекарственных средств с преимущественным почечным путем экскреции. Риск развития токсических эффектов у онкологических больных, нуждающихся в химиотерапии по поводу опухолевого заболевания и страдающих сопутствующей почечной недостаточностью, возрастает многократно. Исходная почечная недостаточность может усугубляться в результате нефротоксического действия химиотерапевтических препаратов, реализующегося посредством различных механизмов. Так, адриамицин, митомицин, памидронат оказывают прямое повреждающее действие на клубочки; цисплатин, метотрексат, ифосфамид, золедронат повреждают почечные канальцы; митомицин, фторурацил, гемцитабин являются нередкой причиной развития гемолитико-уремического синдрома.

Одним из важнейших аспектов эффективного лечения является обеспечение необходимой сывороточной концентрации лекарственных препаратов. При проведении ЗПТ степень элиминации многих медикаментозных средств через полупроницаемую мембрану диализатора или гемофильтра неизвестна либо недостаточно изучена. Поэтому пациентам с сопутствующей ХПН нередко отказывают в проведении химиотерапии из опасения усиления токсических эффектов, и в мировой литературе имеются лишь отдельные сообщения об эффективном противоопухолевом лечении этих больных. Так, описаны случаи успешного проведения химиотерапии в сочетании с ЗПТ пациентам с гематологическими заболеваниями (множественной миеломой, лимфомой Бёркитта, В-клеточной лимфомой и острым миелоидным лейкозом), раком легкого, пищевода, яичников. При всем многообразии применяемых в настоящее время экстракорпоральных методов лечения органной недостаточности золотым стандартом коррекции азотемии и водно-электролитных нарушений является ГД. ГД позволяет элиминировать из кровотока избыток безбелковой части плазмы и водорастворимые низко- и среднемолекулярные соединения с молекулярной массой до 500–1000 Д (жирорастворимые соединения, как правило, быстро проникают в ткани и уровень свободной фракции, доступной диализу, невысок).

При назначении химиотерапии препаратами с высокой способностью к элиминации во время ГД для обеспечения адекватного терапевтического эффекта необходима разработка методики их введения (корректирующее увеличение лекарственной дозы, определение времени и очередности химиотерапии и ЗПТ, и т.п.).

Эти вопросы долгое время оставались неразработанными. В 1990 г. H. Sauer исследовал принципиальную возможность удаления из организма 20 противоопухолевых препаратов на экспериментальной модели ГД. Плазму человека инкубировали с цитотоксическим препаратом и затем диализировали in vitro. Цитотоксичность оценивали на биологических тест-системах до и после ГД. Изученные лекарственные препараты в зависимости от их способности диализироваться in vitro распределены следующим образом.

Молекулы большого размера (с молекулярной массой более 1000 Д), превышающим величину пор полупроницаемой мембраны диализатора или гемофильтра, практически не подвержены диализу, поэтому одним из немногих параметров, определяющих способность медикаментов к диализу как in vitro, так и in vivo, является степень связывания препарата с белками плазмы. Свободная от связи с белком фракция препарата может существенно возрастать при уремии, а также при выраженной гипопротеин- и гипоальбуминемии, нередко имеющих место у онкологических больных.

Уровень свободной фракции лекарственных средств зависит также от рН крови, гипербилирубинемии, концентрации свободных жирных кислот, наличия в плазме гепарина и ряда других лекарственных препаратов. Однако в системе in vitro невозможно обеспечить ряд важнейших параметров, влияющих на «диализабельность» препаратов in vivo, в частности объем распределения и скорость метаболизма.

Объем распределения определяется прежде всего связыванием с белками плазмы и с эритроцитами, а также скоростью перехода препарата из тканей в плазму. Более короткий период полужизни, как правило, чаще ассоциирован с бoльшей способностью препарата к диализу. Исходный лекарственный препарат и его метаболиты могут иметь различную «диализабельность». В случае быстрого распада препарата до неактивных метаболитов проведение ЗПТ с целью элиминации последних из кровотока нецелесообразно.

Приведены данные о возможности выведения некоторых противоопухолевых агентов во время ГД.