print close

Кладрибин в лечении IgM-парапротеинемической полинейропатии

Cladribine in the treatment of IgM paraproteinemic polyneuropathy

Ghosh A, Littlewood T, Donaghy M.
Department of Clinical Neurology, University of Oxford, Radcliffe Infirmary, Oxford, UK.

Опубликовано: Neurology. 2002 Oct 22;59(8):1290-1. PMID: 12391375.

Парапротеинемическая нейропатия, обусловленная IgM, – это прогрессирующее заболевание, которое может привести к инвалидности. Лечение алкилирующими препаратами, плазмозаменителями, кортикостероидами и иммуноглобулином IV (IVIG) часто неуспешно [1]. Недавно были отмечены успехи при использовании в лечении пуринового аналога флударабина [2]. Мы сообщаем о пациенте с моноклональной IgM гаммапатией, у которого развилась неуточненная выраженная нейропатия с последующей длительной ремиссией после короткого курса нового пуринового аналога – кладрибина (2-хлородеоксиаденозин, 2-СДА).

История болезни

У 53-летнего мужчины покалывание и восходящая потеря чувствительности нижних конечностей, а позднее и верхних конечностей развились в течение 14 месяцев. Пациент чувствовал слабость в ногах, с трудом ходил, поднимался по лестнице и вставал со стула. Пальцы стали неловкими. При объективном исследовании выявлена мышечная слабость в дистальных отделах всех конечностей, а также в проксимальных отделах нижних конечностей. Рефлексы были симметрично угнетены или отсутствовали. Стопа находилась в состоянии флексии. Рано утеряны функции суставов и чувство вибрации.

Нейрофизиологические исследования выявили хроническую демиелинизирующую сенсомоторную нейропатию. Кроме того, было обнаружено лишь повышение уровня IgM – 2.67 г/л (в норме 0.5-2.2 г/л), в то время как другие отклонения при электрофорезе белков отсутствовали. Постепенно пациент перестал ходить, несмотря на введение высоких доз кортикостероидов и азатиоприна. Чувствительность дистальных отделов конечностей прогрессивно снижалась до утраты всех видов чувствительности. Плазмозаменители были неэффективны. Общий уровень IgM продолжал повышаться, при иммунофиксации выявлялась слабая полоса каппа-парапротеина.

Уровень сывороточного β2-микроглобулина, результаты аспирационной, трепанобиопсии, компьютерной томографии грудной клетки и брюшной полости патологии не выявили. Криоглобулины не определялись. Антитела к сывороточному антимиелин-ассоциированному гликопротеину были резкоположительными (70 000 BTU). Антитела к анти-GM1 отсутствовали. Пятидневный курс IVIG в дозе 0.4 мг/кг был недостаточно эффективным. Состояние ухудшилось при попытке отменить кортикостероиды. Были назначены 2 курса кладрибина (пуринового нуклеозидного аналога) в суточной дозе 0.09 мг/кг раздельно с продолжавшейся инфузией IVIG по 7 дней в течение 4 недель, хотя мы не надеялись на немедленный клинический эффект. Однако общий уровень IgM начал падать через 1 месяц после второго курса кладрибина, хотя слабая полоса каппа-парапротеина еще определялась (рис.1).

Рисунок 1. Уровни IgM, парапротеинемия и некоторые виды лечения, применявшиеся у больных с полинейропатией

Уровни IgM, парапротеинемия и некоторые виды лечения, применявшиеся у больных с полинейропатией

В течение последующих 10 месяцев у пациента появился паралич верхних конечностей, развился постуральный тремор рук и невропатическая боль в конечностях. Пероральное введение циклоспорина в суточной дозе 10 мг/кг в течение 3 месяцев с последующим снижением до 5 мг/кг в течение 6 месяцев оказалось неэффективно. Несмотря на эти проявления, уровень сывороточного IgM продолжал падать. После второго пробного 5-дневного введения IVIG в суточной дозе 0.4 мг/кг функция конечностей начала восстанавливаться. Пациент смог брать предметы, открывать дверь, включать компьютер и держать чашку кофе; подниматься по лестнице и самостоятельно вставать со стула. Походка улучшилась. Это совпало с исчезновением парапротеина в крови. После двух 5-дневных курсов дозу IVIG прогрессивно снижали.

Улучшение длилось более года с сохранением остаточных функциональных нарушений: пациенту не удавалось завязывать шнурки. В течение 3 лет после лечения кладрибином уровень анти-МAG антител снизился до 4235 BTU. В течение 5 лет улучшение сохранялось даже без поддерживающей терапии. IVIG и кортикостероиды были отменены на год раньше. Парапротеин не определялся.

Обсуждение

Попытка лечения парапротеинемической нейропатии, обусловленной IgM, плазмозаменителями или повторными курсами IVIG редко приводит к результату [1]. Отсутствуют достоверные сведения о поддержании эффекта от применения хлорамбуцила, циклофосфамида или кортикостероидов. Наблюдаются случаи улучшения после применения флударабина [2], альфа-интерферона [3], ритуксимаба [4] и других. Кладрибин, пуриновый нуклеозидный аналог, устойчив к действию аденозиндезаминазы, которая приводит к избирательной и длительной лимфоцитотоксичности. Препарат эффективен в отношении покоящихся и делящихся лимфоцитов, что используется в лечении вялых лимфопролиферативных заболеваний. Самостоятельный курс кладрибина может вызвать выздоровление и длительную ремиссию при волосатоклеточном лейкозе [5], а также эффективен при макроглобулинемии Вальденстрема [6].

Нашему пациенту стало хуже раньше, чем другим пациентам с анти-MAG антителами. Хотя сопутствующая хроническая демиелинизирующая нейропатия не была полностью излечена, но она отличалась высоким титром анти-MAG антител и малым ответом на терапию плазмозаменителями, кортикостероидами, азатиоприном. Наш пациент после лечения IVIG и кладрибином стал выздоравливать. Поддержание IgM на уровне 50% или ниже от нормы в течение нескольких месяцев свидетельствует об улучшении при нейропатии с моноклональной гаммапатией, обусловленной IgM [7]. У нашего пациента терапия кладрибином привела к снижению общего уровня IgM и исчезновению слабой полосы М-протеина, но все же требовалось повторное введение IVIG для поддержания клинической ремиссии.

Позднее IVIG и кортикостероиды были отменены без ухудшения состояния пациента. Более того, длительная ремиссия свыше 5 лет становилась возможной после 2 курсов кладрибина, что соответствовало снижению уровня анти-MAG антител. Побочные эффекты кладрибина, включающие миелосупрессию и иммуносупрессию, у нашего пациента не выявлены.

Кладрибин, имеющий уникальную способность вызывать длительную клиническую и гематологическую ремиссию медленно прогрессирующих В-клеточных опухолей, может быть применен для лечения рефрактерной парапротеинемической полинейропатии, обусловленной IgM.

Перевод Н.Г. Овчининой и Д.В. Бойко

Литература:

  1. Nobile-Orazio E, Meucci N, Baldini L, Di Troia A, Scarlato G. Long-term prognosis of neuropathy associated with anti-MAG IgM M-proteins and its relationship to immune therapies. Brain 2000;123:710-717.
  2. Wilson HC, Lunn MPT, Schey S, Hughes RAC. Successful treatment of IgM paraproteinaemic neuropathy with fludarabine. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;66:575-580.
  3. Mariette X, Chastang C, Clavelou P, Louboutin JP, Leger JM, Brouet JC. A randomized clinical trial comparing interferon and intravenous immunoglobulin in polyneuropathy associated with monoclonal IgM. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997;63:28-34.
  4. Levine TD, Pestronk A. IgM antibody-related polyneuropathies: B-cell depletion chemotherapy using Rituximab. Neurology 1999;52:1701-1704.
  5. di Celle PF, Reato G, Raspadori D et al. Molecular evaluation of clonal remission in hairy cell leukemia patients treated with 2-chlorodeoxyadenosine. Leuk Lymphoma 1994;14(suppl.1):139-142.
  6. O'Brien S, Kantarjian H, Keating MJ. Purine analogs in chronic lymphocytic leukemia and Waldenstrom's macroglobulinemia. Ann Oncol 1996; 7(suppl 6):S27-S33.
  7. Kelly JJ, Adelman LS, Berkman E, Bhan I. Polyneuropathies associated with IgM monoclonal gammopathies. Arch Neurol 1988;45:1355-1359.

Участники проекта:

ОНКОЛОГИЯ.ру – профессиональный ресурс для специалистов-онкологов Портал для пациентов, их родственников и близких Cайт для врачей по проблемам онкогематологии-СПИД проф. Пивника А.В. Журнал КЛИНИЧЕСКАЯ ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ Журнал ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ Журнал ВОПРОСЫ ГЕМАТОЛОГИИ/ОНКОЛОГИИ И ИММУНОПАТОЛОГИИ В ПЕДИАТРИИ