print close

Мутация гена тромбомодулина при атипичном гемолитико-уремическом синдроме

Thrombomodulin Mutations in Atypical Hemolytic–Uremic Syndrome

Mieke Delvaeye, Ph.D., Marina Noris, Ph.D., Astrid De Vriese, M.Sc., Charles T. Esmon, Ph.D., Naomi L. Esmon, Ph.D., Gary Ferrell, M.Sc., Jurgen Del-Favero, Ph.D., Stephane Plaisance, Ph.D., Bart Claes, M.Sc., Diether Lambrechts, Ph.D., Carla Zoja, Ph.D., Giuseppe Remuzzi, M.D., and Edward M. Conway, M.D., Ph.D.
Опубликовано: NEJM. 2009, Vol.361. Р.345-357.

Введение

Гемолитико-уремический синдром состоит из триады симптомов в виде микроангиопатической гемолитической анемии, тромбоцитопении и почечной недостаточности. Обычно синдром запускается инфекционным агентом, бактериями, продуцирующим шига-токсин, и имеет благоприятный исход. Реже, около 10% случаев, синдром носит название атипичного гемолитико-уремического синдрома и имеет плохой прогноз. Примерно половина пациентов с атипичным гемолитико-уремическим синдромом имеют мутацию в генах, регулирующих систему комплемента. О действии генетических факторов в оставшихся случаях неизвестно. Авторы исследовали влияние тромбомодулина и эндотелиального гликопротеина на антикоагулянтные, противовоспалительные и цитопротективные свойства при атипичном гемолитико-уремическом синдроме.

Методы

Была установлена последовательность генов тромбомодулина у 152 пациентов с атипичным гемолитико-уремическим синдромом и у 380 лиц в контрольной группе. Используя очищенные белки и системы клеточной экспрессии, авторы исследовали тромбомодулиновую регуляцию системы комплемента и охарактеризовали механизмы ее действия. Были оценены эффекты тробомодулиновых миссенс-мутаций, ассоциирующихся с атипичным гемолитико-уремическим синдромом, на активность комплемента посредством определения вариантов продуцируемого тромбомодулина в культуре клеток.

Результаты

Из 152 пациентов атипичным гемолитико-уремическим синдромом 7 не состоящих в родстве пациентов имели 6 гетерозиготных THBD миссенс-мутаций. In vitro тромбомодулин связывается с C3b и фактором Н (CFH) и угнетающе действует на комплемент через усиление фактор I зависимой инактивации C3b в присутствии кофакторов, CFH или C4b связывающих белков. При усилении активности плазменной прокарбогидропептидазы В тромбомодулин также подавляет активность анафилотоксина C3a и C5a. Культивируемые клетки экспрессируют различные варианты тромбомодулина, ассоциирующегося с атипичным гемолитико-уремическим синдромом, который снижает возможность инактивации C3b и активации прокарбогидропептидазы В, таким образом, защита от активации комплемента работает в меньшей степени.

Заключение

Мутации, которые ведут к нарушению функции тромбомодулина, выявляются примерно у 5% пациентов с атипичным гемолитико-уремическим синдромом.

Подготовил Н.Н. Шаркунов,


Участники проекта:

ОНКОЛОГИЯ.ру – профессиональный ресурс для специалистов-онкологов Портал для пациентов, их родственников и близких Cайт для врачей по проблемам онкогематологии-СПИД проф. Пивника А.В. Журнал КЛИНИЧЕСКАЯ ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ Журнал ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ Журнал ВОПРОСЫ ГЕМАТОЛОГИИ/ОНКОЛОГИИ И ИММУНОПАТОЛОГИИ В ПЕДИАТРИИ