Изучение кислород-направленных путей в физиологии и патологии эритроцитоза

Involvement of oxygen-sensing pathways in physiologic and pathologic erythropoiesis

Gregg L. Semenza
Vascular Program, Institute for Cell Engineering; McKusick-Nathans Institute of Genetic Medicine; and Departments of Pediatrics, Medicine, Oncology, Radiation Oncology, and Biological Chemistry, The Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD
Опубликовано: Blood, 3 September 2009, Vol.114, No.10, pp.2015-2019.

Эритроциты переносят O₂ от легких к каждой клетке человеческого тела. Уменьшение кислородонасыщения тканей вызывает увеличенное производство эритропоэтина гипоксид-индуцируемым фактором 1 (HIF-1), который является транскрипционным активатором, состоящим из О₂-регулируемой (альфа) субъединицы и неизменно эксперессирующейся β субъединицы. Гидроксилирование HIF-1 (альфа) или HIF-2 (альфа) аспарагинилгидроксилазой FIH-1 блокирует коактиватор связей и взаимодействие. Гидроксилирование HIF-1 (альфа) или HIF-2 (альфа) пропилгидроксилазой PHD2 требуется для того, чтобы связать белок Гиппеля-Линдау (VHL), приводящего к коэнзимовой и протеосомальной деградации.

Мутации в генах, кодирующих VHL, PHD2 и HIF-2 (альфа), были идентифицированы у пациентов с семейными случаями эритроцитоза. У пациентов с чувашской полицитемией, которые являются гомозиготами по миссенс-мутации в гене VHL, присутствует мультисистемная патология, относящаяся к дизрегуляции гомеостаза кислорода. Интенсивные усилия предпринимаются для того, чтобы идентифицировать небольшие молекулы ингибиторов гидроксилазы, которые при постоянном контроле могут выборочно усиливать эритропоэз в отсутствие нежелательных побочных эффектов.